Патогенетические основы фармакотерапии бронхиальной астмы

Страница: 1/3

Бронхообструктивный синдром — состояние характеризующееся приступами экспираторной одышки (пароксизмы экспираторного диспноэ) вследствие бронхоспазма, нарушения бронхиальной проходимости и гиперсекреции бронхиальных же­лез. Являясь основным выражением бронхиальной астмы (БА) бронхообструктивный синдром может возникать при патологических состояниях бронхо-легочного аппарата, а также некоторых внелегочных заболеваниях. Этиологически правильная и своевре­менная диагностика в ряде случаев позволяет изле­чить больного от этого тяжелого страдания. В 2/3 случаев бронхообструктивного синдрома является БА.

А.Д.Адо и П.К.Булатов (1969) предлагали счи­тать основным патогенетическим механизмом БА нарушения в иммунокомпетентной системе, что предпологает обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе заболевания. В этой связи выделяют две формы БА:

инфекционнозависиму

атопическую (неинфекционную)

Эта классификация используется и в настоящее время.

В некоторых случаях типичные для БА клинические проявления формируются без участия иммунологической стадии в развитии болезни (так называемые ложные аллергические реакции), а в клинической картине преобладают явления гиперреактивности дыхательных путей, а также хроническом продуктивного воспаления.

Роль гипсрреактивности бронхов в формировании обструктивного синдрома получает все большее подтверждение, хотя и не все механизмы гипсрреактивности еще известны. Вероятно, у части больных изменения реактивности бронхов формируются первично на основе врожденных или приобретенных биологических дефектов.

Можно предположить наличие общих, характерных для многих эффекторных клеток, дефектов и ряд особенных дефектов, связанных с нарушением отдельных функций клеток и органов. К общим де­фектам, вероятно, относятся дефекты мембран и неполноценность рецепторного аппарата клеток-мишеней и эффекторных клеток органов дыхания, что ведет к дисбалансу регулирующих систем кле­ток, изменению реактивности эффекторных клеток и клеток-мишеней бронхов и легких. Эти дефекты лежат в основе бронхоспазма, гиперсекреции слизи, дискринии и отека слизистой оболочки бронха.

К особенным дефектам, связанным с наруше­нием отдельных функций клеток и органов, отно­сятся изменения иммунокомпетентной системы, клеток, обеспечивающих мукоцилиарный клиренс, местную защиту бронхов и легких и т.д.

Формирование, прогрессирование и клиничес­кое проявление в виде бронхиальной астмы биоло­гических дефектов происходят под влиянием факто­ров внешней среды, которые объединяются в пять групп: инфекционные агенты, неинфекционные ал­лергены, механические и химические раздражители, физические и метеорологические факторы, нервно-психические стрессовые воздействия.

Таким образом, хотя две основные формы БА наиболее распространены, ими далеко не исчерпы­вается клиническое разнообразие проявлений этого заболевания. Многие исследователи выделяют еще два самостоятельных ее варианта:

астму, вызыва­емую физической нагрузкой;

астму, провоцируемую нестероидными противовоспалительными средства­ми.

У определенной группы больных физическая нагрузка является единственной или основной при­чиной астматических приступов. Особенность этого варианта БА в том, что астматические приступы возникают не во время физической нагрузки, а сра­зу после окончания нагрузки или в течение ближай­ших 10 мин. Существует точка зрения, что ведущим в формировании бронхоспазма является раздраже­ние эффекторных окончаний блуждающего нерва, связанное, возможно, с охлаждением и высыханием слизистой оболочки бронхов во время гипервентиляции.

Сочетание БА, рецидивирующего полипоза носа и придаточных пазух и непереносимости нсстероидных противовоспалительных препаратов получило название астматической триады, или "аспириновой" астмы. Природа лекарственной непереносимости при астматической триаде остается не вполне ясной. В настоящее время все большее признание получает теория, согласно которой бронхоконстрикция обусловлена торможением или извращением синтеза простагландинов и лейкотриенов (LT) не­стероидными противовоспалительными препаратами.

Изучение патогенеза БА на клеточном и субкле­точном уровнях привело к открытию a- и B-адренсргических рецепторов в мембране гладкомышечных клеток бронхов, а также М-холинергических рецеп­торов, функционально связанных с системой гуанилатциклазы – циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ). Воздействие на a- адренсргические рецепторы вызывает слабое сокращение мышц бронхов, на B-адренсргические рецепторы - расслабление мышц бронхов, на М-холинергические рецеп­торы - сокращение мышц бронхов и повышение сереции бронхов. Действие ацетилхолина на бронхи яв­ляется суммарным эффектом, который начинается с раздражения нервных холинорецепторов слизистой оболочки бронхов со стимуляцией рефлекторного ответа гладкой мускулатуры. Процесс продолжается как непосредственное раздражение этим медиатором­ М-холинорецепторов гладкой мускулатуры бронхов.

Предполагают, что в основе патогенеза БА ле­жит угнетение (блокада) B-адренергических рецеп­торов, находящихся во взаимодействии с аденилатциклазой, что приводит к бронхоспазму как основ­ному проявлению данного заболевания. Изменения функционального состояния B-адренорецепторов выражаются в нарушениях чувствительности этих рецепторов к катехоламинам, уменьшении количе­ства рецепторов на клетках-эффекторах, "превраще­нии" B-адренорецепторов в a-адренорецепторы, из­менении активности процессов взаимодействия B-адренорецепторов с аденилатциклазой клеточных мембран, уменьшении концентрации аденилатциклазы в клетках-эффекторах. Предполагают наличие конституционального наследственного дефекта структуры и функции B-адренорецепторов.

Однако у большинства больных не удается дока­зать наследственную недостаточность функций B-адренорецепторов. Более того, различные аллергены резко увеличивают возбудимость и чувствительность М-холинорецепторов слизистой бронхов к различным раздражителям. Хорошо известно, что применение B-стимуляторов далеко не всегда и не всех больных дает положительный терапевтическия эффект. В некоторых случаях БА можно говорить о преобладающем влиянии нарушений М-холинергических механизмов в патогенезе этого заболевания.

В последнее время исследователи вновь обрати­лись к изучению рефлекторных механизмов обструкции бронхов при БА и рефлексам, вызывающим данный процесс. Роль блуждающего нерва и холинергических процессов в реализации рефлекторных механизмов обструкции бронхов, возникающей от физической нагрузки, смеха, кашля, вды­хания холодного воздуха или раздражающих газов, химических соединений и пыли, получила подтвер­ждение во многих исследованиях, что позволяет не­которым авторам выдвигать концепцию о неиммунологических механизмах развития БА.

Но основным патогенетическим механизмом БА в настоящее время все-таки считают нарушения в иммунокомпетентной системе, и обязательное участие аллергических механизмов в патогенезе заболевания. Т.е., иными словами, БА – проявление аллергической реакции.

Выделяют три стадии в патогенезе БА:

иммунопатологическая

патохимическая

патофи­зиологическая

В первой стадии патогенеза антигены вступают во взаимодействие с иммунокомпетентными клетка­ми (Т- и В-лимфоцитами) в слизистой бронхиол или подслизистом слое их стенки. Т-эффекторы — это сенсибилизированные лимфоциты (киллеры), которые участвуют в реализации аллергической ре­акции замедленного типа и осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени иммунопатологическото процесса.

В-лимфоциты в процессе созревания превраща­ются в плазматические клетки, интенсивно проду­цирующие антитела пяти классов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. При сенсибилизации некоторыми ингаля­ционными аллергенами (домашняя пыль, споры грибов) нарушение бронхиальной проходимости может быть вызвано увеличением количества иммуноглобулинов класса IgE, а также IgG и IgM.

IgE взаимодействует со специфическими рецеп­торами на поверхности тучных клеток слизистой оболочки бронхов и циркулирующих базофилов. При повторном контакте с антигеном происходит его связывание с двумя рядом расположенными мо­лекулами IgE на поверхности тучных клеток дыха­тельных путей. Агрегация мембранных IgE-рецепторов и есть тот пусковой механизм активации тучных клеток, обусловливающий экзоцитоз и выработку различных медиаторов гиперчувствительности не­медленного типа.

Вторая фаза патогенеза отражает патохимическую стадию аллергического процесса. Для этой ста­дии характерна активация первичных (тучной клетки, базофилы) и вторичных эффекторных клеток (эозинофилы, тромбоциты). Возбуждение первичных эффекторных клеток при бронхиальной астме, в частности, тучной клетки приводит к освобождению из них целого ряда медиаторов, вызывающих не­медленную или отсроченную бронхоконстрикцию, и воспаление. Гистамин вызывает бронхоконстрик­цию, снимающуюся B-стимуляторами; повышение сосудистой проницаемости, стимуляцию секреции мукозы, ирритацию бронхов.

Значения активации первичных и вторичных эффекторных клеток при БА.

Важное значение придается лейкотриенам (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) и простагландину D2, тромбоцит-активирующему фактору, образующихся из арахидовой кислоты и мембран­ных фосфолипидов. Бронхоконстрикция, определя­ющаяся LTC4, LTD4, LTE4, PgD2 не снимается бе­та-стимуляторами, кроме того они вызывают повы­шение сосудистой проницаемости и стимулируют образование мукозы. Лейкотриен В4, и PgD2 обла­дает свойствами стимулировать хемотаксис и вызы­вают хемокинезис нейтрофилов, а тромбоцит-активирующий фактор, наряду с хемотаксисом нейтро­филов, и макрофагов.

Схема образования лейкотриенов, простагландинов и тромбоцит-активируюшего фактора

Примечание: НЕТЕ — гидроокситетраенопая кислота;

LT — лейкотриены;

ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор.

Третьей группой факторов, определяющих при­ток к бронхам форменных элементов крови и хро­ническое воспаление, является хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов, освобожда­ющихся при возбуждении из тучной клетки.

Выброс из вторичных эффекторных клеток (нейтрофилов, эозинофилов, активированных тром­боцитов, моноцитов-макрофагов) нейтральных протеаз, лизозимов, LTB4, LTC4, 5НЕТЕ, пероксидаз, различных энзимов и медиаторов, серотонина и тромбоцит-активирующего фактора вызывают по­вреждения эпителия бронхов и других клеток и тка­ней, хемотаксис клеток воспаления, повышение со­судистой проницаемости, гиперреактивность брон­хов, вазоконстрикцию и ряд других патофизиологи­ческих феноменов.

Возбуждение эффекторных клеток, иммунологические механизмы определяют гиперрееактисность бронхов и хроническое воспаление, лежащие в ос­нове бронхиальной астмы.

Процесс секреции требует энергетического обеспечения. Поэтому при блокаде энергообразова­ния прекращается и выброс медиаторов. Централь­ным звеном регуляторных внутриклеточных меха­низмов является концентрация циклических нуклеотидов — циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и цГМФ — их соотношение.

Лечебное действие целого ряда лекарственных препаратов в конечном счете определяется через из­менение концентраций этих нуклеотидов. B-адренергические рецепторы связаны с ферментом аденилатшиклазой, под влиянием которой из АТФ образу­ется цАМФ, закрывающий кальциевый канал в мембране и тем самым тормозящий поступление Са++ в клетку, либо даже способствующий его вы­ведению. Циклический АМФ гидролизуется фосфодиэстеразой с образованием неактивного продукта, идущего снова на синтез АТФ.

Влияние увеличения внутриклеточной концентрации циклических нуклеотидов на некоторые физиологические процессы

Вид клеток

Увеличение концентрации

цАМФ

цГМФ

Гладкие мышцы бронхов

Расслабление

Сокращение

Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов

Угнетение

Активация

Выделение лизосомальных ферментов из нейтрофилов во время фагоцитоза

Тоже

Тоже

Агрегация тромбоцитов и высвобождение гистамина и серотонина из тромбоцитов

То же

То же

Синтез антител В-лимфоцитами

То же

То же

Цитотоксическое действие Т-лимфоцитов

Ослабление

Усиление

Реферат опубликован: 1/06/2005 (4311 прочтено)