Страница: 3/9
лимфоцитам. /7072/
в/в --- селезенка
в/кож. --- в ЛУ --- ДК (дендритные клетки)
п/кож. --- -"-
_2) Расщепление АГ ( 2процессинг 0)
Т-клетки не реагируют с нативным, непроцессированным АГ.
В фаголизосоме происходят переработка АГ, расщепление белков
на короткие пептиды или аминокислоты. Пептидные фрагменты взаи-
модействуют с Ia-белком, который образуется в той же клетке.
Комплекс Ia-белка и АГ экспрессируется на поверхность, где рас-
познается ИКК-ми (иммуно-компетенстными клетками). /2459к/
5Синтезированный de novo белок поступает в цитоплазму, где
5происходит частичный протеолиз и антигенный пептид в составе
5"АТФ-связывающей кассеты" (которая защищает от полного протео-
5лиза) поступает в эндоплазматическую сеть (ЭПС), где комплекси-
5руется с собираемым здесь HLA I, а затем через комплекс Гольджи
5переносится в плазматическую мембрану. Альтернативный комплекс
5(!?) вместо антигенного пептида содержит пептид сигнальной пос-
5ледовательности. /93-10К1137-Им-ия/
Для АГ HLA процессинг не требуется (необходим только для
растворимых АГ). /7549/85/ Имеются косвенные даные о том, что
вспомогательные клетки способны представлять не только раство-
римый, но и корпускулярный антиген. /2459к/95/
Экспрессию молекул HLA I и II класса, презентирующих анти-
ген, регулируют три генетических локуса HLA-TAP, DM и LMP, оп-
ределяющие их взаимодействие с антигенами. Первыми в систему
процессинга различных экзогенных антигенов включаются молекулы
HLA-LMP 42 0 и HLA-LMP 47 0, которые экспрессируются под влиянием гам-
ма-ИФ. Они запускают протеолиз в протеосомах и регулируют при-
- 6 -
мер и специфичность пептидов для связывания с молекулами HLA.
Протеосома представляет собой ферментный комплекс из 24 белко-
вых субъединиц. Две цепи молекул HLA II класса синтезируются в
эндоплазматическом ретикулуме, временно соединяются с третьей,
инвариантной Ii(CD74) цепью, которая предотвращает связывание
их с аутопептидами. /2584к/ Затем этот комплекс переносится в
эндосомы, где связывается с соответствующим пептидом-антигеном
длиной 9-25 аминокислот, вытесняющим инвариантную Ii цепь. Пу-
тем слияния эндосомы с мембраной молекулы HLA-DR экспрессируют-
ся с антигеном-пептидом на поверхности клетки. Вытеснение пеп-
тида инвариантной цепи и замену его специфическим пептидом-ан-
тигеном осуществляют особые белки локуса HLA-DM, катализирующие
этот процесс. /2854к/99/
_Молекулы HLA I класса . постоянно синтезируются в ЭПР клетки и
стабилизируются белком _калнексином .. Эндогенные и вирусные анти-
гены предварительно расщепляются в протеосоме на пептиды разме-
ром 8-11 аминокислотных остатков. При связывании с АГ-пептидом
калнексин отщепляется, а молекулы HLA переносятся с помощью
транспортных белков HLA-TAP (transporter of antigen processing)
на поверхность клетки, где этот комплекс представляется Т-суп-
рессорам/киллерам. /2854к/
В связь с конкретным пептидом-антигеном вступают конкретные
аллельные специфичности молекул ГКГ, что и обеспечивает распоз-
навание антигена. /2854к/99/
4Фрагмент АГ связывается с "карманом", объем которого доста-
4точен для связывания 10-20-членного пептиды. Связывание пептида
4стабилизирует определенную "рабочую" конформацию HLA I класса и
4в таком виде комплекс транспортируется к поверхностной мембране
4клетки. /11.53.228-91/
4HLA II постоянно рециркулирует между поверхностью клеток,
4где происходит связывание с пептидными факторами и цитоплазмен-
4ными эндосомами, где происходит диссоциация комплекса HLAII-АГ.
4/10.53.143-91/ Процессированный АГ, вероятно, заякоревается в
4мембране фосфатидилинозитолом. Не исключено, что АГ может реа-
4гировать и с другими структурами поверхностной мембраны клеток.
4/7621/86/
1Альтернативный путь метаболизма АГ 0 ДК. Эффективен для перера-
ботки малых количеств АГ. В отличие от классического пути пере-
работки АГ макрофагами, в АПМ главная роль по доставке АГ спе-
цифическим 1В-клеткам 0 зародышевых центров ЛУ отводится фоллику-
лярным ДК (ФДК). Вторичная иммунизация п/кож. АГ (1-8 мкг) соп-
ровождается появлением в синусах дренирующихЛУ АГ уже в форме
ИК, часть которых задерживается и перерабатывается макрофагами.
Однако в подкапсульном синусе ЛУ часть ИК задерживается нефаго-
цитирующими клетками с дендритной морфологией. (Последние, воз-
можо, являются предшественниками ФДК.) Они удерживают ИК на
своей поверхности или в складках мембраны и перемещаются к пе-
риферической стороне зародышевых центров ЛУ. В конечном итоге
АГ оказывается в ФДК, нитевидные отростки которых после после
приобретения многоморфных утолщений и веерообразной формы прев-
ращаются в отростки, напоминающие своей морфологией бусы. ФДК
с такими морфологическими признаками выявляются уже через день
после иммунизации, причем АГ, ассоциированный с утолщениями,
находится еще в непереработанном виде. В 1988г. эти утолщения
диаметром 0,3-0,4 мкм были идентифицированы как "иккосомы" -
образования, покрытые ИК (iccosomes - "immune complex coated").
В течение первых 3 дней после вторичной иммунизации ФДК выраба-
тывают значительные количества иккосом, которые затем распрост-
раняются в зародышевых центрах ЛУ. Благодаря поверхностному
слою ИК иккосомы легко присоединяются к находящимся там В-клет-
кам. Последние эндоцитируют АГ, расщепляют в лизосомоподобных
пузырьках и представляют в комплексе с антигенами HLA Т-клет-
кам. /7622/89/
4Именно на 5 день, когда число содержащих переработанный АГ
4В-клеток в ЗЦ ЛУ достигает максимума, способность таких В-кле-
4ток стмиулирвать выработку Т-клеточной гибридомой ИЛ-2 особенно
4выражена. По-видимому, после индукции вторичного ИО ЗЦ ЛУ пре-
4терпевают 2 фазы изменений. В течение первых 5 дней В-клетки
4получают сигналы, необходимые для выработки специфических анти-
4тел (с 3 по 5 день число АОК в ЗЦ ЛУ достигат максимума). Во
4вторую фазу, которая длится около 10 дней, происходит восста-
4новление и расселение субпопуляции В-клеток памяти. /7622/89/
Макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки стимулируют Тх к
- 7 -
взаимодействию с АГ. /7573/
_3) 2Экспрессия 0 фрагментов антигена
_и Ia-подобного белка на поверхность клетки
Мембранный 2Iа-подобный белок 0 чрезвычайно лабилен - легко
слущивается с мембраны; спонтанно появляется и исчезает. Коли-
чество Iа-белка на мембране макрофагов резко возрастает после
воздействия ИЛ-1. Однако на сильно активированных макрофагах
Iа-белок исчезает. На пре-В-лимфоцитах и ПК отсутсвует; имеется
лишь на зрелых В-клетках (т.е. на промежуточной стадии). На
Т-лимфоцитах тимуса Iа-белок участвует в процессах созревания и
дифференцировки Т-клеток.
_4) Представление ( 2презентация 0) антигена Т-клеткам...
Рецептором HLA I класса являются молекулы CD4 Т-хелперов;
HLA II класса - CD8 Т-киллеров.
2Взаимодействие клеток
1) АПК + В-лимфоцит (тимуснезависимый ИО)
2) АПК + Т-хелпер (тимусзависимый путь)
а) АПК (макрофаг) + Т-хелпер
Лимфоциты скапливаются вокруг макрофагов, образуются цитоп-
лазматические мостики. В ЛУ АГ может располагаться на поверх-
ности дендритных островков клеток фолликулов (длительно) и
внутри макрофагов мозгового слоя.
Индукцию гуморального ИО обеспечивает взаимодействие трех
основных типов клеток - В-лимфоцита, макрофага и Т-лимфоцита.
Макрофаги фагоцитируют АГ и после кнутриклеточной протеолити-
ческой деградации экспрессируют его пептидные фрагменты на кле-
точной мембране, ассоциированные с детерминантами антигенов
класса II HLA самого макрофага.
L[+]
┌────┐
│ │+ЦТЛ -------------- зрелые киллеры
│ Мф │+Тх --- спец.Тх─┤ИЛ-2 --- В-лимфоциты --- ПК --- АТ
│ │+Тs -------------- супрессоры
└────┘
L[+]
Схема по /6Д379-84,259х/
ИЛ-1
Мф ---------- Тх -------- активация
│
Pg E │
Мф --------------- Ts
Распознавание этих структур антигенраспознающим рецепторным
комплексом Т3-Т 4i 0 Т-хелперов и взаимодействие активированных
Т-клеток с В-клетками сопровождается активацией В-лимфоцитов и
вступлением последних на путь пролиферации, дифференцировки, а
затем и продукции антител.
2б) АПК (ДК=дендритная клетка, клетка Лангергенса) + Т-хелпер
2в) АПК (В-лимфоцит) + Т-хелпер
2г) АПК (эндотелиальная клетка) + Т-хелпер
───────────────────────────────────────────────────────────────
Реферат опубликован: 11/04/2005 (19662 прочтено)