Страница: 5/8
лючительный этап - межнуклеосомная деградация ДНК с формирова-
нием фрагментов в 180 п.о. - происходит с участием Са 52+,
Мg 52+ 0-зависимой эндонуклеазы. Ее следствием является фрагмента-
ция хроматина и ядра. /2333к/96/
Сморщивание клеток и уплотнение мембран связывают с актива-
цией трансглутаминазы, которая вызывает перекрестное сшивание
мембранных белков. /2333к/96/ 5Наблюдаемое при апоптозе уплотне-
5ние и деформация мембран, сморщивание цитоплазматических гранул
5связываютс перекрестным сшиванием белков, обусловленных актива-
5цией Са2+-зависимой трансглютаминазы типа II. /2333к/96/ 0
Непосредственной причиной гибели клеток при апоптозе, веро-
ятно, служит истощение пула АТФ, являющееся следствием актива-
ции поли(ADP-рибоза)полимеразы в ответ на повреждение ДНК. 5Не-
5посредственная причина гибели клеток не установлена: вероятно,
5она состоит в истощении энергетических ресурсов клетки.
5/2333к/96/ 0
_Механизмы распознавания апоптотических клеток макрофагами:
Перестройка ФЛ-ой структуры мембран приводит к экспрессии на
поверхности клеток детерминантных групп, распознаваемых 2фагоци 0-
2тами 0, что способствует быстрому поглощению ими апоптотических
клеток. /2333к/96/
1. потеря /?/ остатков сиаловых кислот ── 76 0 лектиновые рецеп-
торы;
2. связывание с клетками тромбоспондина ── 76 0 тромбоспондино-
вые рецепторы;
3. инверсия мембранных фосфолипидов с появлением на наружной
стенке мембраны фосфотидилсерина, распознаваемого неидентифици-
рованными рецепторами макрофагов. /1795/98/
Не вызывает сомнений важная роль апоптоза в патогенезе мно-
гих заболеваний. Так,
- _ослабление апоптоза . вследствие утраты рецепторов и факто-
ров, участвующих в реализации сигналов к его равитию, определя-
ет повышенную склонность к формированию аутоиммунных процессов,
злокачественных опухолей. /2324к/97/
- _Повышенная готовность к апоптозу . обусловливает склонность
к заболеваниям, связанным с развитием атрофических процессов в
нервной, мышечной и других тканях. /2324к/97/
1Индукторы
В передаче сигнала участвуют внутриклеточные медиаторы, за-
пускаемые через соответствующие рецепторы и участвующие также в
нормальной активации клеток. Лишь заключительные этапы передачи
сигналов являются, по-видимому, универсальными для всех разно-
видностей апоптоза. К ним относят активацию сериновых и цистеи-
новых протеиназ, циклинзависимых протеикиназ, выбор между
вступлением в цикл или в апоптоз. /2333к/96/
Причинным фактором апоптоза является сигнал, воспринимаемый
рецепторами или отсутствие физиологического сигнала. /2333к/96/
- Антиген (отрицательная селекция тимоцитов, апоптоз при ак-
тивации через ТСR-CD3)
- гормон (гибель клеток при действии глюкокортикоидов)
- Fas-лиганд = FasL (Fas-зависимый апоптоз через Fas-рецеп-
тор - CD95=АРО-1,=Fas-?);
- перекрестное сшивание Fas-рецептора МАТ-ми или Fas-лиган-
дами, Fas экспрессируется на многих типах клеток, приче его
экспрессия усиливается при активации клеток, а в некоторых си-
туациях через Fas может передаваться активационный сигнал.
5Пара молекул FasL-FasR структурно и функционально гомологична
5парам ФНО-ФНО-R,
5CD40L-CD40,
5ФРН-ФРН-R (фактор роста нервов). /2333к/
Гомологи Fas имеют также прямое отношение к апоптозу (ФНО), од-
нако CD40 воспринимает сигнал от CD40L, способствующий защите
активированных В-лимфоцитов от апоптоза. /2333к/
5- цитолиз, вызыванный лимфотоксином
- цитолиз, вызванный ФНО, ИЛ-2, гамма-ИФ (в некоторых случа-
ях),
_- кальциевые ионофоры,
- калпаин (Са 52+ 0-зависимая протеиназа)
- _гранзимы . - гранзим В и др. (сериновые протеазы) ── 76 0 апоп-
тоз Т-киллеров. /2333к/96/
- Повреждение хромосом (внутриклеточный сигнал) ── 76 0 Радиаци-
онная гибель лимфоцитов в интерфазе. Апоптоз при действии
ингибиторов топоизомераз. /2333к/96/
- Цитокин (дефицит сигнала) ── 76 0 Гибель кроветворных клеток
при дефиците цитокинов. Гибель активированных Т-гибридом в
отсутствие ИЛ-2. /2333к/96/
- Корецептор (дефицит сигнала) ── 76 0 Апоптоз активируемых
Т-клеток в отсутствие CD28-зависимого сигнала. /2333к/96/
- ФМА (форболмиристатацетат) - активатор протеинкиназы С.
Нередки случаи, когда один и тот же фактор может индуциро-
вать или предотвращать развитие апоптоза. /2333к/
Обнаружена связь механизма апоптоза с молекулами клеточной
адгезии. Давно известно, что пролиферирующие нормальные клетки
нуждаются в прикреплении к субстрату - к внеклеточному матриксу
in vivo или к твердой подложке in vitro. При несоблюдении этого
условия клетки останавливаются в фазе G1 из-за подавления синте-
за циклина А. Более того, нормальные клетки, открепленные от
субстрата или принуждаемые расти в суспензии, претерпевают апоп-
тоз. Этот феномен (получивший название "аноикис" от греч. anoi-
kis - бездомность) присущ эпителиальным и эндотелиальным клет-
кам, но не фибробластам. Предполагается, что интегрины - молеку-
лы на поверхности клеточных мембран, участвующие в прикреплении
к твердому субстрату и в их распластывании на нем, индуцируют
блокирующий апоптоз каскад реакций с участием FAK (focal adhesi-
on kinase) и протеинкиназы С, а также Ras- и MAP-киназ. В от-
сутствие клеточной адгезии программа клеточной гибели, не встре-
чая противодействия, реализуется, по-видимому, с участием bcl-2,
bax и ICE-подобных протеаз. Зависимость от субстрата ослаблена
или вовсе отсутствует у опухолевых клеток - многие из них могут
расти в суспензии, что объясняется неполноценностью механизма
апоптоза. /2547к/98/
1Маркеры
- При апоптозе устраняется асимметрия фосфолипидов мембраны:
фосфосерин оказывается сосредоточенным на наружной части мемб-
раны. 2ФС 0 распознается макровагами, что обуславливает высокую
эффективность фагоцитоза апоптических клеток. /2333к/96/
- К другим маркерам апоптических клеток, выполняющим анало-
гичную функцию, относятся 2тромбоспондин 0, распознаваемый интег-
рином 7ф 0v 7b 03 1 0макрофагов 1,
- мембранные гликоконъюгаты с концевым бета-D-N- 2ацетилглюко-
2замином 0, который распознается мембранными лектинами макрофагов.
/2333к/96/
- Одним из неспецифических проявлений апоптоза Т-клеток слу-
жит 2ослабление экспрессии молекул CD4 и CD8 0. /2333к/96/
1Модуляторы
- Способствуют развитию апоптоза молекулы CD8 и особенно CD4,
перекрестное сшивание которых определяет развитие апоптоза при
активации через ТСR-СD3. /2333к/
- Тормозит (защищает) молекула CD40 В-лимфоцитов CD28 для
Т-лимфоцитов. /2333к/
- ИЛ-1,2 /?/, ИЛ-4,7, гамма-ИФ /?/ для лимфоцитов (в ккм-?)
/2333к/
1Блокаторы
- циклоспорин А
- ВсL-2 (протоонкоген)
- FK 506
- А20 (Zn-связывающий белок)
- белок р35 бакуловируса. /2333к/96/
.
См. /2293к/95 и далее + стр. 34/
2КЛЕТОЧНАЯ АДГЕЗИЯ
По структурным характеристикам выделяют 7 семейств рецепто-
ров адгезии ( 2молекул адгезии 0).
1) _Суперсемейство иммуноглобулинов
Суперсемейство иммуноглобулинов характеризуется большим чис-
лом иммуноглобулиновых доменов. /2373к/98/
Суперсемейство иммуноглобулинов /6456/85/
- Ig
- R Т-лимфоцитов
- АГ HLA I и II классов
4- R для транспорта Ig M и А
4- один из предшественников Thy-1 /6456/
- CD2-CD4, CD8 (некоторые CD-антигены)
- адгезины клеток ИС (см. ниже):
-- ICAM-1 (CD54),
-- ICAM-2 (CD102),
-- ICAM-3 (CD50),
-- NCAM-I (CD56),
-- LFA-3 (CD58),
-- VCAM (CD106).
- лектиновые молекулы /6457/88/
- потомки примитивных Ig, взаимодействующих с вирусными бел-
ками. /6480/84/ └
2) _Семейство интегринов (In)
Интегрины являются гетеродимерными молекулами, состоящими из
нековалентно связанных альфа- и бета-цепей, в свою очередь свя-
занных с цитоскелетом. Лигандами для большинства интегриновых
рецепторов являются высокомолекулярные гликопротеиды экстракле-
точного матрикса. /2373к/98/
Три интегрина (CD11а/CD18, Мас-1, р150-95) - трансмембранные
белки. Имеют общую бета-2-субъединицу. /2300к/ Бета-2-интегрины
(ионы кальция регулируют авидость интегринов, ионы магния - аф-
финность интегринов). /2289к/96/
Считают, что интегрины семейства бета-2 экспрессируются
только на лимфоцитах.
──────────────────────────────┬────────────────────────────────
Интегрины │ Лиганды
Реферат опубликован: 11/04/2005 (16639 прочтено)