Страница: 9/52
левания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не
всегда классификация по клиническим параметрам может быть
проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое чис-
ло моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный
характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих
клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются
высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли-
бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями
в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу
IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз-
ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь
только на клинических симптомах, трудно провести дифференци-
альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее
обьективная классификация моногенных наследственных болезней
с известными первичными биохимическими дефектами проводится
на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче-
том их участия в определенных метаболических циклах.
В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст-
рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен-
ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены
краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых
классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно-
генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе-
ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч-
ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических
центрах страны проводится не только по клиническим парамет-
рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного
и/или биохимического обследования.
Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-
тов. Болезни накопления.
В качестве примера наиболее полно и всесторонне изучен-
ных заболеваний мы выбрали группу болезней, обусловленных
наследственными дефектами лизосомальных гидролаз. В Табл.
10.1 представлены данные о наследовании и встречаемости ли-
зосомных болезней, хромосомной локализации и структуре соот-
ветствующих генов, кодируемых ими продуктах и идентифициро-
ванных мутантных аллелях. Даны также ссылки на основные ра-
боты по картированию соответствующих генов, их клонированию
и идентификации мажорных (то есть наиболее частых) мутаций.
Таблица составлена по материалам Каталога наследственных бо-
лезней В. МакКьюсика 1994 г.(McKusik, 1994) и дополнена не-
обходимыми литературными данными.
Таблица 10.1 Молекулярно-генетические основы лизосомных болезней
( N) - примечания, представленные в конце таблицы).
---------------------T--------------T-----------------------T------------------------¬
Синдромы 1), номер по¦Встречаемость,¦Типы и количество му- ¦Литература ¦
МакКьюсику; хромосом-¦белок, размеры¦таций 5), мажорные мута¦(локализация и структура¦
ная локализация; ген ¦в аминокисло- ¦ции -в скобках указаны ¦генов,клонирование кДНК,¦
2);размеры 3); экзоны¦тах 4) ¦частоты аллелей у б-ных¦идентификация мутаций). ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
N-ацетил-альфа-D-га- ¦Очень редко 6)¦Миссенс - 2: ¦Wang et al.,1990 ¦
лактозаминидазы деф.;¦ ¦E325K -Шиндлера болезнь¦Desnick, 1991 ¦
Шиндлера;Канзаки б-нь¦Ацетилгалактоз¦R329W - Канзаки болезнь¦ ¦
104170; 22q11; ¦аминидаза,аль-¦ ¦ ¦
NAGA.2; кДНК-2.2 кб ¦фа-N-; 411¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ангиокератома Фабри; ¦1 : 40 000 ¦Миссенс -31;делеции (от¦ Bishop et al.,1988 ¦
дистопический липидоз¦ ¦1 н. до неск.экз.) -11;¦ Kornreich et al.,1990 ¦
301500; Xq22; ¦Галактозидаза ¦сплайс.-5 (из них 3 с ¦ Davies et al., 1993 ¦
GLA.50; 12 кб, 7 экз.¦альфа; 429¦дел.экз); инс.,дупл.-3 ¦ Eng et al.,1993 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Аспартилглюкозамину- ¦Более 100 случ¦Миссенс -5; делеции -4;¦Ikonen et al.,1991 ¦
рия, ¦в Финляндии ¦инсерции -2; ¦Ikonen et al.,1992 ¦
208400; 4q23-q27; ¦Аспартилглюкоз¦C163S - мажорная мута- ¦ ¦
AGA.11; ¦аминидаза; 346¦ция в Финляндии (98%) ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Вольмана б-нь;гиперхо¦Более 70 случ.¦Делеция 72 н.,возникшая¦Anderson et al.,1991 ¦
лестерин-гипертригли-¦ ¦в результате сплайсинго¦Anderson et al.,1994 ¦
церидемия, ¦Лизосомальная ¦вой мутации -обнаружена¦Maslen et al,1993 ¦
278000; 10q24-q25; ¦кислая липаза ¦в 2 случаях;миссенс -2;¦Klima et al.,1993 ¦
LIPA.4; 36 кб;10 экз.¦-A ¦инсерция 1 н. - 1. ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Галактосиалидоз, ¦Преим.в Японии¦Делеция экз.7 (сплайс.)¦Galjard et al.,1988 ¦
¦Протективный ¦-мажорная у взрослsх в ¦Wiegant et al.,1991 ¦
256540; 20q13.1; ¦белок бета га-¦Японии; миссенс -6; ¦Takano et al.,1991 ¦
PPGB.7; мРНК - 2 кб ¦лактозидазы452¦F412V - в 2 случаях ¦Zhou et al.,1991 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз GMI; му-¦Неизвестно ¦Миссенс -10; дуплик.-2;¦Oshima et al.,1988 ¦
кополисахаридоз 1YB, ¦ ¦I51T и R201C-мажорные в¦Noshimoto et al.,1991 ¦
230500; 3p21.33; ¦Галактозидаза ¦в Японии, R482H и W273L¦Suzuki et. al.,1993 ¦
GLB1.12; кДНК - 2кб ¦бета-1; 677¦мажорные в Европе ¦Mosna et al.,1992 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз GM2-I, ¦1 : 300 000; у¦Миссенс-34;дел.-8;инс.-¦Proia et al.,1987 ¦
варианты B,B1 и псев-¦евреев 1:3 000¦2;сплайс.-8; Мажорные:у¦Myerowitz et al.,1988 ¦
до AB;Тея-Сакса б-знь¦Гексозаминида-¦евреев-инс.4 н.-70%,спл¦Arpaia et al.,1988 ¦
272800; 15q23-q24; ¦за A, альфа ¦айс.-20%;G269S-взр.-20%¦Navon et al.,1989 ¦
HEXA.52; 35 кб, 14экз¦ 529¦не евреи - R247W - 32% ¦Triggs-Raine et al.,1992¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз GM2, тип¦1 : 300 000 ¦Миссенс -5; делеции -2;¦Proia: 1988 ¦
II,Зандхоффа болезнь,¦ ¦инсерции - 2; Мажорные:¦Neote et al.,1990 ¦
268800; 5q13; ¦Гексозаминида-¦16-кб делеция 1-5 экз.-¦Wakamatusi et al.,1992 ¦
HEXB.9; 40 кб, 14экз.¦за B,бета; 556¦27%;делеция 50кб; P417K¦McInnes et al.,1992 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ганглиозидоз-GM2, AB ¦Очень редко ¦Миссенс -3: C107R; ¦Heng et al.,1993 ¦
вариант, ¦ ¦R169P; C138R (1 пациент¦Schroder et al.,1993 ¦
272750; q31.3-q33.1;¦GM2-активатор-¦гомозиготен) ¦ ¦
GM2A.3; ¦ный белок; 193¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Гоше болезнь; глико- ¦1:600 у евреев¦Миссенс -30;инс.-1;деле¦Sorge et al.,1985 ¦
сфинголипидоз, ¦изол. в Швеции¦ции-3;сплайс.-1; Мажор-¦Sorge et al.,1987 ¦
230800; 1q21; ¦Глюкоцеребро- ¦ные (98%):N370S, L444P,¦Beutler et al.,1992 ¦
GBA.36; ¦зидаза; 644¦R463C,84insG;IVS2+1 G-A¦Horowitz et al.,1994 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лейкодистрофия глобо-¦1 : 50 000 в ¦Нонсенс мутация:E369TER¦Zlotogora et al.,1990 ¦
ид-клеточная, Краббе,¦Швеции ¦ ¦Sakai et al.,1994 ¦
245200; 14q21-q31; ¦Галактозилцера¦ ¦ ¦
GALC.1; кДНК -3.78 кб¦мидаза 669¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лейкодистрофия ¦1 : 100 000 ¦Миссенс -7; делеции -2;¦Stein et al.,1989 ¦
метахроматическая, ¦ ¦сплайс. -2; регулят. -1¦Polten et al.,1991 ¦
250100; 22q13.31-qter¦Арилсульфатаза¦Мажорные:P426L и сплайс¦ ¦
ARSA.12; 8 экз¦A 507¦2 -70%, регулят. - 1-2%¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лейкодистрофия мета- ¦Редко ¦Миссенс -4: T23I,T216I,¦Rorman et al.,1992 ¦
хроматическая, SAP1 ¦ ¦C241S,F385C; ¦Wenger et al.,1989 ¦
деф.; Гоше б-нь, ¦ ¦инсерция 33 н. -1; ¦ ¦
176801; 10q21-q22; ¦Просапозин ¦регуляторная мутация в ¦ ¦
PSAP.6; 20 кб, 13экз.¦ 511¦инициирующем кодоне -1 ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Лизосомальной кислой ¦ ¦ ¦Pohlmann et al.,1988 ¦
фосфатазы деф., ¦Кислая фосфата¦ ¦ ¦
171650; 11p12-p11; ¦за 2, лизосом-¦ ¦ ¦
ACP2.; кДНК-2.1 кб ¦ная 423¦ ¦ ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Липидоз сфингомиелино¦Редко ¦Миссенс - 8; делеции -3¦Quintern et al.,1989 ¦
вый;Ниманна-Пика бо- ¦ ¦Мажорные:тип A евреи: ¦Levran et al.,1991 ¦
лезнь,тип A/B, ¦ ¦R496L,L302P,дел.1н.P330¦Schuchman et al.,1992 ¦
257200; 11p15.4-p15.1¦Сфингомиелина-¦в комплексе 65%; тип B ¦Suchi et al.,1992 ¦ ¦
SMPD1.11; ¦за 629¦Сев.Африка R608del->80%¦Takahashi et al.,1992 ¦
---------------------+--------------+-----------------------+------------------------+
Ниманна-Пика болезнь,¦Очень редко ¦ ¦Carstea et al.,1993 ¦
тип C, ¦ ¦ ¦Kurimasa et al,1993 ¦
257220; 18p; ¦ ¦ ¦ ¦
NPC.; ¦ ¦ ¦ ¦
Реферат опубликован: 26/04/2005 (122496 прочтено)