Страница: 6/15
запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой
кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса
желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных
кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, ре-
зорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по
этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота
(недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д),
нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.
Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и
таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тя-
желом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином пониже-
на, так что определение скорости этой конъюгации предлага-
лось в качестве прогностического теста для течения острого
гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при забо-
леваниях печени не уменьшается, поскольку активности суль-
фотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими
повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым
лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования,
ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе
печени по сравнению с нормой понижено, как показали измере-
ния активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в
ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также
билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкурониро-
вание желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у
человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желч-
ных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных
кислот в почках человека (56).
При заболеваниях печени, в особенности при циррозе пече-
ни, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37).
Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приво-
дит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жиро-
растворимых витаминов с соответствующим синдромом недоста-
точности.
Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях
печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экс-
трагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных
желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилирован-
ных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях
печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного пор-
тосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ-
ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и
вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет
место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это
явление используется в диагностических целях, поскольку по-
вышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет
собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний
печени.
Метаболизм желчных кислот и холестаз.
Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи,
причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи
в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный
холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперс-
тной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза яв-
ляется повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах
с торможением по принципу обратной связи ферментов, опреде-
ляющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гид-
роксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кис-
лот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации
желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в
качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и
гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатиро-
ванные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и
6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе
(1).
Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные
концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилирован-
ные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут
разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изме-
нять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также на-
рушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кис-
лот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), напри-
мер, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким
же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных
кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.
Это одна из сложных интегральных метаболических функций
печени. Желчь - это и экскреторный и секреторный продукт пе-
чени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновре-
менно баластными и даже токсичными для организма метаболита-
ми, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно
участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в
кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пи-
щевых веществ.
Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестерои-
на, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и
воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофиль-
ными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса -
желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования - желчь
состоит из дух фракций: первичной - печеночно-клеточной и
вторичной - протоковой желчи.
ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН
При физиологических условиях концентрация билирубина в
плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если
уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50
мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи
склер, слизистых оболочек и кожи.
Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге-
моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка-
талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного
освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс-
твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес-
кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз-
действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование
а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует
на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря
этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении
монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-
зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо
и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля
происходит восстановление центрального метинового кольца би-
ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента
(микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а
также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют
образование билирубина из гема, в форме ферментативного
комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би-
ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин
(рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина
билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю-
куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети-
кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование
билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин-
диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой
(рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из
билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно-
го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере-
нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони-
да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-
рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством
глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает
водорастворимость.
Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема
билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо-
лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис-
лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству
внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери-
чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то
есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный
билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки-
шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от
400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина
IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством
такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый
фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку-
лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит-
ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации
с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме-
ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш-
ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом,
находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори-
мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью
переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой
фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били-
рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль-
Реферат опубликован: 26/04/2005 (37831 прочтено)