Страница: 9/11
И.Г. Туманова и Я.М. Сигидин [1987] впервые для лечения РА использовали близкий к сульфасалазину отечественный салазопиридазин по 0.5 г 4 раза в день после еды. Клинико-лабораторное улучшение, в большинстве своем значительное, наблюдалось у всех больных уже через 3 месяца лечения и становилось еще ощутимей к концу шестимесячного курса. По впечатлению авторов, салазопиридазин по эффективности превосходит сульфасалазин и Д-пеницилламин. Побочные явления развиваются редко. Они те же, что и у сульфасалазина.
5.2.3. Цитостатические иммунодепрессанты (цитостатики)
Эти препараты, заимствованные из онкогематологии, подавляют пролиферацию разных видов клеток. При иммунных заболеваниях, к которым принадлежит и РА, их главной мишенью становятся ß и Т-лимфоциты, находящиеся в состоянии повышенной пролиферативной активности и потому наиболее чувствительны к данной группе средств.
Цитостатики обладают мощным терапевтическим действием. Их использование дает эффект по крайней мере у 60-70% больных, устойчивых ко всем видам лечения [Астапенко М.Г., 1989]. Однако, потенциальная опасность угнетения костномозгового кроветворения, снижения противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета долгое время сдерживала их применение. Они и сейчас, как правило, назначаются лишь при резистентности к другим базисным средствам и оцениваются как препараты "третьей линии" [Woodland,1990].
Между тем есть ситуации, когда цитостатическим иммунодепрессантам всегда отводилось приоритетное значение: быстрогрессирующий РА, его псевдосептический вариант, наличие висцеритовых васкулитов.
В настоящее время точка зрения относительно места цитостатиков в терапии РА постепенно меняется в сторону расширения показаний и выдвижения их на более передовые позиции, что по-видимому, вполне справедливо. Для этого есть резонные основания.
Переносимость цитостатических иммунодепрессантов можно считать можно считать вполне удовлетворительной. Непосредственные (ближайшие) побочные реакции возникают реже, чем при лечении солями золота или Д-пеницилламином [Сигидин Я.А., 1989]. В дозах, достаточных для подавления ревматоидного процесса, необратимое угнетение кроветворения наблюдается редко, в основном из-за пренебрежения регулярным контролем за картиной крови. Чаще развивается умеренная и обратимая нейтропения, не грозящая инфекционными осложнениями. Препарат отменяется только тогда, когда количество лейкоцитов в крови падает до 2,5*109 [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1986]. К тому же в результате клинической селекции были отобраны наименее агрессивные в этом отношении средства. А такой цитостатик, как проспидин, может назначаться и при исходной лейкопении [Бененсон Е.В., и соавт., 1987, 1990].
Действительно, иммунодепрессанты способны вызвать хромосомные аберрации, что ассоциируется с увеличением канцерогенного риска в отдаленном будущем. Однако при современной тенденции начинать лечение РА с небольших доз и быстро уменьшать их до поддерживающих вероятность критического снижения противоопухолевого иммунитета маловероятна или минимальна [Сигидин Я.А., 1990]. По крайней мере, повышение частоты злокачественных опухолей у больных РА, леченных цитостатиками, до сих пор зарегистрировано не было [Huskisson, 1990].
При РА были испытаны хлорбутин (лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан), азатиоприн (имуран) и метотрексат. Вследствие высокой токсичности первые два препарата при РА фактически не применялись, тем более что не имеют лечебных преимуществ перед азатиоприном и метотрексатом. Скорее наоборот: например, азатиоприн вызывает ремиссию РА в 6 раз чаще циклофосфамида [Llober, 1987].
Итак, в настоящее время охотнее м чаще всего используется азатиоприн и метотрексат. В последние годы серьезную конкуренцию им составил проспидин.
Азатиоприн — табл. По 0,05 г. Пока является наиболее популярным среди препаратов этой группы. Большие дозы (4-5 мг на кг массы тела), которые применялись раньше, теперь не практикуются. Вначале препарат дается по 100-150 мг в сутки в 2-3 приема. Клинический эффект наступает через 3-4 недели, после чего суточную дозу снижают до поддерживающей: 75-50-25 мг. Лечение под систематическим контролем за картиной крови продолжается в течение 2-3 и более лет.[Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985]. При такой форме дозирования сколько-либо резкого угнетения костного мозга не происходит. У небольшой части больных в первые дни лечения наблюдается тошнота, иногда рвота. По данным В.С. Смоленского и соавт.,[1984], Kriger и соавт.[1981], частота новообразований в группе леченых и не леченых азатиоприном не отличается.
Метотрексат — таблетки по 2,5 мг (0,0025 г). Использование метотрексата при РА стало предметом специального обсуждения на XI Европейском конгрессе ревматологов [Афины, 1987] и получило высокую оценку.
В процессе накопления клинического опыта большинство ревматологов пришло к выводу о целесообразности употребления невысоких доз препарата: 7,5-10 мг в неделю [Агадханян Г.А. Балабанова Р.М., 1986; Weinblatt и соавт., 1987; Williams и соавт., 1987].
В настоящее время наибольшее распространение получил следующий способ лечения метотрексатом: он назначается по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом в 12 часов, например в 8.00 и 20.00 часов в понедельник и в 8.00 часов утра во вторник. Затем следует перерыв до следующей недели и т.д. Такая методика практически исключает серьезные осложнения. Лечение продолжается 6-12 месяцев, а при необходимости — дольше. Метотрексат действует не только сильнее, но и быстрее солей золота и других цитостатиков. Заметное улучшение наступает уже на 2-4 неделе [Маргулис А.А. и соавт., 1987; Sauvensio и соавт., 1987]. Он эффективен у 75-80% тяжелых больных РА [Chamol, 1987], а отсутствие доказанной онкогенности делает его по мнению Roenig [1982] и Long [1987], препаратом выбора среди цитостатических иммунодепрессантов.
Подводя итоги многочисленным данным литературы, Р.Н. Агаджанян [1987] констатирует, что метотрексат является высоко результативным средством лечения РА, дающим быстрый и продолжительный эффект, особенно при I и II рентгенологических стадиях и умеренной (II степени) активности.
Проспидин — белая пористая масса по 100 мг в ампуле (0,1 г), легко растворимая в воде (лиофилизированный проспидин для инъекций). Это отечественный противоопухолевый препарат, относящийся к алкилирующим цитостатикам. Для лечения РА впервые применен С.В. Бененсоном и соавт., [1985,1987,1989]. По их заключению, проспидин выгодно отличается от других цитостатиков малой токсичностью и практически полным отсутствием угнетающего влияния на систему кроветворения. Его использование не возбраняется даже при исходной лейкокемии 3,9*109 и даже меньше.
В клиническом плане сочетает в себе быстроту и выраженность противовоспалительного эффекта НПВП и характерную для базисных средств способность сдерживать прогрессирование костной деструкции и вызывать клинико-иммунологическую ремиссию [Бененсон Е.В. и соавт., 1990].
Основным показанием для назначения проспидина является РА с умеренной и высокой активностью, резистентный к другим методам лечения, а также неблагоприятные его формы: быстрое прогрессирование, наличие системных проявлений, гормонозависимость. Противопоказан при сердечной недостаточности, поражении почек и печени.
Вначале вводится ежедневно по 100 мг в/м или в/в в течение 8-12 дней – до получения клинического эффекта. Затем следуют 5-6 инъекций через день и далее через 2 дня или 2 раза в неделю. Первая инъекция делается в половинной дозе. Противовоспалительный эффект наблюдается к концу первой недели, антипролиферативный (уменьшение мышечных контрактур) — через 3-4 недели. Длительная – до 30 месяцев – поддерживающая терапия (100 мг 2-3 раза в месяц) позволяет добиться улучшения у 83-93% больных, в том числе у 50% значительного; у 77% - стабилизировать рентгенологическую картину, у 75% - снизить дозу ГКС, у 18,3% - получить полную ремиссию со средней продолжительностью 13,6 месяцев [Бененсон Е.В. и соавт., 1988]. По достижении ремиссии введение проспидина продолжают по 100 мг 1 раз в 2 месяца.
Побочные явления отмечаются у 1/3 больных: расстройства ЖКТ, аллергические сыпи, кожные парастезии, дизурия с небольшой протеинурией. Не все они требуют отмены препарата. Лечение прерывают лишь при аллергических сыпях и выраженных диспепсических нарушениях. В остальных случаях можно ограничиться увеличением интервала между инъекциями.
5.2.4. Хинолиновые производные
К ним относятся резохин (хлорохин, делагин, хингамин) – таблетки по 0,25 г и плаквенил – таблетки по 0,2 г. Они являются самыми слабыми из базисных средств. Применяются при наиболее легких формах РА. По существу их применение оправдано только в тех казуистически редких случаях РА, когда имеются противопоказания ко всем другим базисным средствам или больной не переносит ни одного из них [Цветкова Е.С. и соавт., 1985].
Все хинолиновые производные принимаются по 1 табл. один раз в сутки, обычно после ужина. Лечение продолжается годами. Побочные явления немногочисленны. Среди осложнений следует особо выделить необратимую ретинопатию, которая может вызвать ухудшение зрения или слепоту. Поэтому раз в полгода [Woodland, 1990] необходимо проводить офтальмологическое обследование, чтобы отменить препарат при первых признаках поражения сетчатки, еще до того, как расстройство зрения заметит сам больной [Huskisson, 1996].
Я.А. Сигидин и соавт. [1990] не без основания считают, что базисная терапия имеет серьезные резервы, которые пока используются недостаточно. Одним из таких резервов они видят в патогенетически обоснованном сочетании базисных средств, поскольку конкретные пути достижения иммунодепрессивного эффекта каждого препарата различны. Мировой опыт, обобщенный С.М. Носковым и Г.С. Козловым [1991], дает обнадеживающие результаты. Следует, однако, оговориться, что комбинированное применение базисных средств пока находится на стадии клинической апробации и не может быть рекомендовано для широкого внедрения. Дело за будущим.
Реферат опубликован: 15/06/2005 (19804 прочтено)