Страница: 3/5
Токсические и алкогольные гепатиты: Исключение токсических агентов
Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:
элиминация или прекращения репликации вируса
купирование или уменьшение степени активности воспаления
предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоклеточную карциному.
Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острого гепатита С используются:
человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Веллферон) и
рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон А) и альфа 2б (Интрон А).
Веллферон, реаферон и др. - препарат природного a-интерферона из культуры человеческих лимфобластных клеток, содержащий 9 подтипов альфа-интерферона. Интрон-А, роферон А и реаферон - препараты генно-инженерного способа производства получены путем клонирования одного из 16 генов альфа-интерферонов в бактериальной клетке.
Механизмы противовирусного действия альфа-интерферона недостаточно изучены. Предполагается, что последний ингибирует синтез специфических макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и в сборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее действие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активность НК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета.
Противопоказаниями к назначению альфа-интерферонов (таблица 13) являются гиперчувствительность к препаратам, наличие печеночно-клеточной недостаточности, в частности развитие цирроза печени, беременность, лейко- и тромбоцитопении. Большую осторожность при лечении альфа-интерферонами необходимо соблюдать при наличии у больных ХГ соптствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы.
Таблица 13. Основные противопоказания для назначения a-интерферона
Острый вирусный гепатит В
Аутоиммунный гепатит
Другие аутоиммунные заболевания
Декомпенсированный цирроз печени
Декомпенсированные легочно-сердечные заболевания
Лейкопения, тромбоцитопения
ВИЧ - инфекция
Беременность
Дети (<6 лет)
Депрессии
Все наблюдаемые побочные эффекты альфа-интерферонотерапии и частота их выявления представлены в таблице 14.
Таблица 14. Побочные реакции, наблюдающиеся при лечении альфа-интерфероном
Системы органов Побочные эффекты Комментарии
Общие реакции Лихорадка Ознобы Головная боль Недомогание Слабость/утомляемость Сонливость Часто Часто Часто Часто Только при продолжении терапии Редко
Мышцы/опорно-двигательный аппарат Миалгии Артралгии (боли в суставах) Часто Только при продолжении терапии
Система кроветворения Повышенный риск кровотечения Гемолитическая анемия Быстрое снижение риска после прекращения терапии Только в отдельных случаях
Центральная нервная система Выраженная депрессия Спутанность сознания Апатия/кома Судороги Двигательные нарушения, включая экстрапирамидные и мозжечковые нарушения Иногда, могут быть спровоцированы лихорадкой у детей
Кожа Алопеция Кожные высыпания Развивается при длительном лечении, встречается иногда
Сердечно-сосудистая система Инфаркт миокарда Нарушение мозгового кровообращения Ишемия периферических тканей Гипотония, гипертония или аритмии Только у определенных лиц
Желудочно-кишечный тракт Тошнота Рвота Понос Анорексия/похудание Иногда Иногда Иногда Только при использовании высоких доз (усиливается при тошноте)
Печень Повышение аминотрансфераз Некроз гепатоцитов Только в очень редких случаях (при HBV-инфекции)
Почки Почечная недостаточность и/или нефротический синдром Редко
Обмен веществ Гиперкальциемия (повышение уровня Са++) Гиперкалиемия (повышение уровня К+) При повторном внутривенном введении очень больших доз При повторном внутривенном введении очень больших доз
Иммунная система Образование антител к интерферону Различные аутоиммунные нарушения Повышенный риск инфекций Веллферон обладает слабыми иммуногенными свойствами по сравнению с рекомбинантными интерферонами Только в отдельных случаях
Причины неэффективности альфа-интерферонотерапии при вирусных поражениях печени остаются недостаточно ясными. Одним из факторов предполагается недостаточная концентрация препарата в сыворотке крови. Определенная роль отводится нарушению кровотока в печени, в частности капилляризации синусоидов при развитии цирроза печени. Последнее объясняет причину неэффективности альфа-интерферона при циррозах печени. Из других причин придается значение дефектам рецепторного аппарата клетки, а также предшествующему назначению индометацина.
В настоящее время большое значение придается появлению в крови антител к альфа-интерферону. Уровень антител может быть измерен in vitro по их способности связываться с интерфероном (т.е. классическая реакция антиген - антитело) - связывающие антитела; и нейтрализовать биологическую активность интерферона - нейтрализующие антитела.
В настоящее время считается, что сам факт обнаружения связывающих антител в сыворотке не имеет явного значения для клинической эффективности альфа-интерферонов. Однако при длительном лечении титр антител повышается и появляются нейтрализующие антитела, которые ответственны за резистентность к лечению данными препаратами. Выявлена явная связь между наличием нейтрализующих антител и отсутствием клинического эффекта альфа-интерферонотерапии. Клинические проблемы, связанные с образованием нейтрализующих антител, чаще наблюдаются у больных, получающих длительное лечение, однако они могут возникнуть и при терапии альфа-интерфероном в течение всего 3-6 месяцев.
Частота образования нейтрализующих антител значительно различается в зависимости от применяемых препаратов альфа-интерферона. Так, при лечении Веллфероном они выявляются нечасто, поэтому иммуногенные свойства этого препарата считаются низкими. При использовании рекомбинантных альфа-интерферонов альфа-2а и альфа-2b (Роферон-А и Интрон А соответственно) - частота образования антител выше. Роферон-А по иммуногенной активности значительно превосходит Веллферон (таблица 15).
Таблица 15. Частота обнаружения нейтрализующих и связывающих антител у больных, получавших интерферон альфа-2a (Роферон-а), интерферон альфа-2b (Интрон А) и веллферон
Лечение Кумулятивная доза Частота выявления антител / число обследованных
(МЕ/м2, границы) нейтрализующие связывающие
Интерферон альфа - 2а 117-469 15/74 (20,2%) 33/74 (44,6%)
Интерферон альфа 2b 234-469 10/144 (6,9%) 21/144 (14,6%)
Веллферон 390-780 1/78 (1,2%) 7/74 (9,4%)
Важно знать, что антитела к интерферону наиболее эффективно нейтрализуют тот тип альфа-интерферона, который стимулировал их продукцию. Выявлена перекрестная реактивность нейтрализующих антител в отношении рекомбинантных препаратов. Низкая иммуногенность Веллферона возможно объясняется тем, что он содержит 9 подтипов интерферона альфа, а некоторые подтипы, входящие в состав препарата, гликозилированы, что приближает Веллферон к эндогенному человеческому альфа-интерферону.
В связи с тем, что Веллферон содержит различные подтипы альфа-интерферона, которые могут не связываться с нейтрализующими антителами к рекомбинантным альфа-интерферонам, он может быть использован в лечении больных, не ответивших на последние, или при наличии рецидивов заболевания на фоне их приема. Веллферон является препаратом выбора также для длительного лечения.
Заменять рекомбинантный альфа-интерферон на Веллферон следует как можно раньше, так как при продолжении терапии рекомбинантным интерфероном после появления нейтрализующих антител их спектр действия расширяется, что может привести к нейтрализации многих или всех подтипов альфа-интерферона. В результате может наблюдаться перекрестная иммунореактивность с различными подтипами интерферона, входящими в состав Веллферона, и снижение эффективности терапии при переходе на Веллферон.
Веллферон - высокоочищенный препарат, содержащий смесь из 9 подтипов альфа-интерферона, которые образуют по крайней мере 14 молекулярных видов. Генерическое наименование Веллферона - интерферон альфа-n (lns): l - лимфобластоидный (тип международных клеток); n - Namalwa - главная линия клеток лимфобластов, продуцирующих альфа-интерферон; s - Сендай - тип индуцирующего вируса, используемого в процессе производства.
Веллферон - прозрачный бесцветный раствор, готовый к применению, в каждом пузырьке которого содержится 3 или 10 MU очищенного человеческого лимфобластоидного интерферона альфа в изотоническом физиологическом растворе с добавлением 1 мл буфера Трис-глицида и раствора альбумина в конечной концентрации 1,5 мг/мл в качестве стабилизатора. Одна Мега единица (MU) равна 1 х 106 международных единиц (МЕ) лимфобластоидного интерферона (стандартный препарат ВОЗ Ga 23-901-532).
Фармакокинетика Веллферона. После внутримышечного введения сывороточная концентрация интерферона достигает максимума в течение 4-8 часов. Затем интерферон начинает быстро распределяться по организму, защищая различные органы, такие как головной мозг, легкие, печень и др. Период полувыведения Веллферона варьируется в широких пределах и составляет от 4 до 12 часов.
Терапия альфа-интерфероном хронической HВV-инфекции. При хронической HВV-инфекции эффективность альфа-интерферона обусловлена в первую очередь иммуномодулирующим действием. Препарат усиливает экспрессию антигена 1 класса главного комплекса гистосовместимости, способствующую распознанию инфицированных гепатоцитов, активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров. Определенное значение имеет прямой противовирусный эффект, опосредованный угнетением синтеза белков HВV.
Реферат опубликован: 8/04/2005 (14882 прочтено)