Страница: 1/4
В январе 1993 г. Фармкомитетом МЗ РФ был зарегистрирован и, таким образом, разрешен к клиническому применению в нашей стране новый в отечественной анестезиологии препарат - диприван.
Диприван (пропофал) был синтезирован в 1976 г. английским химическим концерном "IСI" в рамках реализации специальной программы по разработке внутривенных средств для анестезии короткой и ультракороткой длительности действия. Следует отметить, что фармацевтический департамент этого концерна, ныне именуемый фирмой "2епеса", имеет славную историю и известную заслугу перед мировой анестезиологией: именно там был синтезирован в 1956 г. широко известный галогенсодержащий ингаляционный анестетик флюотан (прообраз отечественного фторотана и других его аналогов - галотана и наркотана). Там же был создан и первый в мире бета-блокатор - индерал.
По своей химической структуре препарат представляет собой 2,6 - диизопропилфенад, выпускаемый в виде водно-масляной эмульсии белого цвета с нейтральным рН. Препарат прекрасно сохраняется при комнатной температуре и не подлежит замораживанию. Форма выпуска - ампулы по 20 мл и флаконы по 50 и 100 мл. Кроме основного вещества (10 мг/мл) он содержит в своем составе воду, NaОН, глицерин, очищенные яичные фосфатиды, соевое масло.
Последнее обстоятельство дало основание ряду исследователей не рекомендовать диприван для пациентов, имеющих в анамнезе идиосинкразию к яйцам. Однако стопроцентного подтверждения на практике это не имеет. Несмотря на наличие масляных компонентов в составе препарата, он полностью соответствует требованиям международной конвенции по допущению к введению в кровеносное русло жиросодержащих веществ: случаев возникновения жировой эмболии вследствие применения дипривана в литературе не описано.
Механизм действия препарата, как и большинства средств для внутривенной анестезии, не известен. Однако доказано, что имеет место ингибирование ГАМК-медиаторной трансмиссии, как, например, при действии бензодиазепиновых препаратов.
Столь широкому применению препарат в значительной мере обязан уникальности своей фармакокинетики, которая может быть описана с помощью трехкамерной модели. Однако прежде следует отметить высокое сродство препарата к белкам плазмы - с ними связывается до 98% введенной дозы. В фазу распределения пропофол поступает из крови в ткани (t1/2=2-4 мин.); затем, в фазу элиминации, происходит быстрый клиренс (в основном за счет печеночного метаболизма) (t1/2=30-60 мин.); в заключительную фазу клиренс несколько сдерживается вследствие медленного возврата пропофола в кровь из недостаточно перфузируемых тканей. Быстрому влиянию на ЦНС способствует высокая липофильность дипривана, в результате чего выключение сознания наступает очень быстро, через 30-40 сек от начала введения препарата, а
его концентрация в плазме крови уже через 10 мин составляет лишь около 40% от начальной, последовательно снижаясь к исходу первого часа до 14%.
Следует подчеркнуть, что фармакокинетические параметры пропофола схожи независимо от того, вводится он посредством повторных болюсов или методом постоянной инфузии. Пробуждение наступает обычно при достижении им уровня концентрации в крови порядка 0,01mg/ml.
Рядом исследователей убедительно доказано, что клиренс пропофола напрямую связан со скоростью печеночного кровотока и даже превышает ее. Это дает основание думать о возможности внепеченочных механизмов его метаболизма. Около 0,3%, введенного препарата выделяется в неизмененном виде с мочой, а естественными метаболитами являются глюкоронидные конъюгаты пропофола, утратившие свою биологическую активность. Величина клиренса пропофола (дипривана) примерно в 3-8 раз оказалась выше таковых у этомидата и производных барбитуровой кислоты.
Разрабатывая диприван, фармакологи исходили из ряда заранее предъявляемых к нему фармакокинетических требований. Известно, что скорость и эффективность действия любого лекарственного средства в значительной мере определяется величиной клиренса и объемами распределения. Линейность фармакокинетики препарата обеспечивает предсказуемость его действия. Неактивность продуктов метаболизма является залогом того, что препарат не будет обладать нежелательными эффектами.
По времени наступления гипнотического эффекта диприван мало отличается от альтезина или сомбревина. По поводу последнего следует сказать, что его высокая гистаминогенность привела к тому, что в большинстве развитых стран этот препарат либо вовсе не был допущен к клиническому использованию (как, например, в США), либо был запрещен или не рекомендован к практике (как сейчас в Европе). В результате - сегодня этот препарат, к сожалению, используется в нашей стране и, похоже, что только в расчете на наш рынок его и производит Венгрия. Правда, несколько лет назад по лицензии сомбревин стал вырабатываться и в Бангладеш, откуда тоже поступал в СССР, однако у меня нет сведений сегодня о том, насколько он используется там.
"Терапевтическое окно", т.е. пределы клинически эффективных концентраций во времени, дипривана меньше, чем у этомидата и тиопентона. Исследования показали, после З-х часовой инфузии этих препаратов снижение клинически эффективной концентрации пропофола до минимального уровня происходило быстрее - примерно за 10 минут. В силу этого же обстоятельства диприван не обладает выраженной способностью к кумуляции. Данные эксперимента показали, что последовательное введение 10 повторных болюсных доз пропофола не оказывало сколько-нибудь существенного влияния на увеличение продолжительности медикаментозного сна у мышей, в то время как лишь 3 дозы производного барбитуровой кислоты приводили к выраженному кумулятивному эффекту - значительному возрастанию длительности сна.
Все это наглядно убеждает в высокой скорости метаболизма дипривана.
Известно также, что концентрация препарата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению скорости его введения и, стало быть, его дозы. Экспериментальные и клинические наблюдения подтвердили линейность фармакокинетики дипривана, что обусловливает предсказуемость его клинического действия.
Основным органом, в котором осуществляется метаболизм препарата, большинство исследователей считают печень. Причем обращают внимание на то обстоятельство, что ведущая роль принадлежит не функциональному состоянию этого органа, а скорости печеночного кровотока. В этой же связи интерес вызывают исследования, проведенные во время анестезии с применением дипривана у больных, которым производилась трансплантация печени. Использование дипривана в так называемый "беспеченочный период", т.е. в отсутствие собственной печени и до включения в кроваток донорской, не отразилось на течении восстановительного периода у этих больных, что дало возможность исследователям предположить наличие внепеченочных механизмов метаболизма пропофола в организме человека. По-видимому, это и делает сегодня диприван одним из средств для анестезии, охотно применяемыми зарубежными анестезиологами в трансплантологии, а также при работе с пациентами, имеющими органические поражения печени и почек.
Коротко резюмируя, можно считать очевидным, что диприван реально обладает уникальными фармакокинетическими характеристиками.
В зарубежной литературе все внутривенно вводимые во время анестезии средства имеют один общий термин - "intravenosus anaestetics". В строгом понимании этого термина диприван внутривенным анестетиком не является, т.к. не обладает сколько-нибудь выраженными анальгетическими свойствами, а лишь способен снижать порог болевой чувствительности как, например, большинство атарактиков и транквилизаторов. Поэтому, с точки зрения фармакологии, диприван является не анестетиком, а гипнотиком.
Реферат опубликован: 26/04/2005 (8459 прочтено)