Макрофаги перитонеального экссудата как модель фагоцитоза

Страница: 4/9

Из сказанного следует важный вывод. Трудно подыскать такое изменение внутренней среды ор­ганизма, которое бы не фиксировалось системой фагоцитоза. Являясь мощными эффекторами, фагоциты превращаются в узел связи, своего рода стратегическую мишень, через которую трансфор­мируются все реакции крови и соединительной ткани. Особенно показательны нейтрофилы. Об­мениваясь в циркуляции каждые 5 ч, они как бы фотографируют сдвиги, которые происходят в те­чение этого периода, являясь своеобразным зер­калом гомеостаза. Не случайно, что индикатор­ные тесты, основанные на высокой реактивности полинуклеаров, давно используются в клинике и по информативности нередко превосходят другие гематологические показатели.

Много внимания уделяется молекулярным ме­ханизмам активации фагоцитов. В соответствии с общими принципами современной цитофизиологии схема фагоцитарной реакции предусматрива­ет распознавание и рецепцию (связывание) внешнего сигнала, реактивные изменения в плазмати­ческой мембране, активацию внутриклеточных сигналов-посредников, функциональную транс­формацию эффекторных органелл. Открытие стимуляторов с из­вестной структурой привело к заключение, что их воздействие на фагоциты опосредуется через дискретные участки плазматической мембраны — специфические рецепторы, которые по молеку­лярной конфигурации комплементарны стимули­рующему агенту. Это определяет важнейшее свойство плазматической мембраны — дифферен­цировать молекулярный профиль внешних раз­дражителей и трансформировать его в опреде­ленную форму клеточного ответа. Макрофаги и нейтрофилы рецептируют Fc-фрагмент IgG- и IgA-иммуноглобулинов, производные комплемен­та (СЗЬ, C3d, СЗе, С5а, С567), различные хемоаттрактанты, пектины, бактериальные гликопротеиды, фибронектин, адрен- и холинергические агенты, гистамин, кортикостероиды, эстрогены и пр. Вместе они опре­деляют фармакологический профиль,

т. е реак­тивность клетки к соответствующему набору функциональных модуляторов. Выясняется, что рецепторный аппарат — весьма динамичная си­стема. Имея определенный стартовый уровень, она меняется в зависимости от конкретной об­становки и состояния клеток. Ин­тенсивность специфической рецепции является одной из самых интересных форм реактивности, управление которой позволит воздействовать на наиболее ранние этапы фагоцитарного процесса. Принципиально, что экспрессия разных рецепто­ров меняется несинхронно, дифференцируется фармакологическими агентами и приводит к не­одинаковым функциональным последствиям. Пассивная по чисто внешним признакам (к примеру, хемоаттрактанты связываются разрушен­ными клетками) рецепция сопровождается мо­лекулярными сдвигами в плазматической мем­бране, многие из которых играют ключевую роль в активации клетки. Один из постулатов совре­менной цитофизиологии, утверждающий функ­циональное или даже структурное единство ре­цепторов и ферментов плазматической мембраны (эктоферментов), нашел отражение и в исследо­ваниях по фагоцитозу. В составе плазматической мембраны фагоцитов обнаружены серинэстеразы, протеиназы, аденилатциклазы, оксидазы, АТФ-азы. Полагают, что они активируются при сти­муляции, воспринимая изменения молекулярной топографии клеточной поверхности. Ферментоло­гия плазматической мембраны отражает стрем­ление понять механизмы, инициирующие пере­ключение энергии раздражения в энергию клеточного возбуждения Поиски универсального фермента-инициатора не оправдались, что, ско­рее, говорит о специфике различных форм кле­точной реактивности, нежели отрицает саму идею эктоферментного опосредования. Не увенча­лись успехом и поиски универсального медиаторного звена между реакциями плазматической мембраны и эффекторными органеллами. На эту роль претендовали циклические нуклеотиды, Са2+, производные активированного кислорода. Каждый из них контролирует более или менее сложный набор клеточных функций, но в целом их эффект неуниверсален. Напротив, есть факты, которые убеждают, что внутрикле­точное опосредование может быть полидетерминантным, т. е. зависит от совместного действия нескольких медиаторов. Именно такое сочетание определяет конечную форму ответа и свойствен­но большинству фагоцитарных реакций. По пос­ледним данным, механизмы, обеспечивающие выход на одни и те же органеллы, могут быть неодинаковы для разных стимуляторов. Глубокое развитие получили идеи И. И. Меч­никова и его современников об опсонинах, сыг­равшие некогда решающую роль в объединении клеточных и гуморальных концепций иммуните­та. Понятие об опсонинах сформулировано в 1903 г., а усиление фагоцитоза в сывороточной среде замечено еще раньше. Однако лишь послед­ние десятилетия ознаменовалось радикальными успехами в изучении молекулярных основ опсонической функции и ее реализации на уровне клеток-эффекторов. К семейству опсонинов обычно относят четыре группы хорошо охарактеризованных сывороточ­ных белков — IgG, СЗ (СЗЬ), фибронектин, С-реактивный белок, однако в действительности их, очевидно, больше. Наиболее уни­версальными свойствами обладают СЗЬ- и IgG-антитела. Кооперируясь друг с другом, они создают мощный опсонический заслон, который традиционно считается одним из главных факто­ров противоинфекционного иммунитета. Функции других опсонинов, по-видимому, более ограничен­ны, их активность сильнее зависит от свойств фагоцитируемого объекта и типа фагоцитов. Именно неоднородность субстратов, с которыми приходится сталкиваться фагоцитирующим клет­кам, следует считать первопричиной эволюционно закрепленной гетерогенности опсонических факторов.

Проблема опсонинов гораздо шире, чем противомикробная защита. В наиболее общем виде она сводится к фокусированию клеточных реак­ций на любых объектах экзогенного и эндогенно­го происхождения, которые, попадая во внутрен­нюю среду, вступают в противоречие с гомеостазом. Кроме уничтожения микробов, опсонизация способствует удалению продуктов тканевого рас­пада, разрушению малигнизированных и ин­фицированных вирусами клеток, гибели одноклеточных и многоклеточных парази­тов, элиминации антигенов, прочно связан­ных с базальными мембранами и другими тка­невыми субстратами. Опсонические реакции, как и фагоцитоз в целом,— явление, безусловно, физиологическое. Но это тот случай, когда о зна­чении эффекторных механизмов удается судить по их поведению в патологических ситуациях. И. И. Мечников утверждал, что действие опсо­нинов не ограничивается улучшением физических контактов между объектом и фагоцитирующей клеткой. По его мнению, опсонины не только ме­няют поверхностные свойства фагоцитируемых частиц, но и стимулируют фагоциты. Есть основания считать опсонины своеобразными фармакологическими агентами, которые сти­мулируют клетки независимо от поглощения по сигналу с рецепторов плазматической мембраны, вошедших в контакт с опсонизированной поверх­ностью. В составе Fаb-фрагмента IgG об­наружен тетрапептид — тафтсин (в честь Тафтского университета в США), который в незначи­тельных дозах усиливает многие функции поли- и мононуклеарных фагоцитов. Спра­ведливость идеи о стимулинах становится еще очевиднее, если изучать не изолированные систе­мы фагоцит — опсонизированный объект, а ре­альные ситуации, возникающие в организме. Многочисленные наблюдения показывают, что на объекты фагоцитоза нельзя смотреть как на пас­сивные сорбенты опсонических факторов. Про­цесс опсонизации сопровождается реакциями в различных системах гуморального гомеостаза, что приводит к гиперпродукции биологически ак­тивных веществ, прямо или косвенно влияющих

на клеточную реактивность. Это отчетливо прослеживается на примере комплемента. Нара­ботка СЗ-опсонинов связана с его каскадной ак­тивацией и сочетается с образованием С5а — од­ного из самых мощных эндогенных стимуляторов фагоцитоза.

Важен вопрос об отношении фагоцитоза к приобретенному (специфическому)
иммунитету. Классический постулат И. И. Меч­никова о переваривании антигенного материала фагоцитами как необходимом этапе образования антител трансформировался в современную кон­цепцию о предъявлении антигенных детерминант Т-лимфоцитам в виде комплекса с продуктами иммунорегуляторных генов (Ia-белками), премированных на плазматической мембране макрофагов. Вкупе с медиаторами типа интерлейкинов это определяет центральную пози­цию мононуклеарных фагоцитов в механизмах формирования приобретенного иммунитета. Для нейтрофилов не удалось добиться большего, чем факта слабого усиления пролиферации В-лимфоцитов нейтральными протеиназами нейтрофилов человека и негативного влияния избытка нейтрофилов на аналогичный феномен. Ско­рее всего, это «пробирочные» реакции, не имею­щие серьезного приложения к регуляции лимфоцитарных функций in vivo. Иначе обстоит дело
на уровне эффекторного звена иммунных процес­сов. По существу, ни одно из проявлений приоб­ретенного иммунитета не воспроизводится в пол­ном объеме без участия моноцитов-макрофагов и (или) полинуклеаров. Об этом говорят реак­ции, наведенные антителами-опсонинами, гипер­чувствительность замедленного типа, поврежде­ния, вызываемые иммунными комплексами, и проч.

Зависит от МФ ответ лимфоцитов на неспе­цифические митогены — фитогемагглютинин, конканавалин А, перийодат, как и продукция ими лимфокинов — МИФ, МАФ, лимфотоксина и др. Предполагают, что активация Т-лимфоцитов осуществляется непосредственно свободным или связанным с МФ митогеном, а МФ выделяет фактор, трансформирующий Т-клет­ки. МФ, выделяя различные факторы, регулируют пролиферацию и дифференцировку незрелых костномозговых МФ, програнулоцитов, возможно, эритроидных клеток. Удалось выявить гене­тически обусловленные различия регулирующего влияния МФ на пролиферативную активность стволовых кроветворных клеток. Макрофаги также с помощью различных растворимых фак­торов усиливают пролиферацию фибробластов, эпидермальных клеток кожи, эндотелия сосудов, участвуют в созревании клеток тимуса.

Реферат опубликован: 26/04/2005 (18145 прочтено)