Страница: 1/9
ИО - реакция иммунной системы (ИС) на введение АГ.
4Иммунным ответом называют преобразование лимфобластов в спе-
4циализированные к данному чужеродному анти-
4гену клетки.
АГ запускает
┌────────────┴─────────────┐
либо ИО либо толерантность
(от низкой до высокой (состояние ареактивности
чувствительности к АГ) к АГ)
2ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
(Частная толерантность = иммуносупрессия)
┌────────────┴─────────────┐
к собственным АГ к чужеродным АГ
(аутотолерантность)
Толерантность может развиваться преимущественно с системе
- гуморального иммунитета, или
- клеточного.
5Например, 0при ряде инфекций и глистных инвазий развитие гу-
морального имунитета (особенно на ранних этапах инфекции) может
блокировать формирование клеточного иммунитета и способствовать
более быстрому прогрессированию инфекции. /307/
4Достижение состояния толерантности - основная цель транс-
4плантологии,
4отмена толерантности - основа развития аутоиммунитета.
1) 2Аутотолерантность
(толерантность к собственным белкам)
1. _Клонально-селекционная теория ..
Согласно концепции Бернета /1971/ в эмбриогенезе происходит
уничтожение клонов клеток, способных реагировать на собственные
ткани. /307/
История
- 4Официальной датой открытия иммунологической толерантности
4считается 1953г., когда Р.Биллингхэм, Л.Брэнт и П.Медавар (Na-
4ture,1953,V.172,P.603) описали длительное приживление аллот-
4рансплантата у мышей, которым в эмбриональном периоде внутри-
4венно вводили кроветворные клетки донорской линии. 0 4П.Медавар
4непосредственно через стенку матки инъецировал в каждый зародыш
4беременной мыши взвеси клеток (селезенки и почки) от другой
4чистой линии мышей. Если антигеном служили клетки от мышей ли-
4нии В (черные), а воспринимали АГ эмбрионы мышей линии А (бе-
4лые), то в результате эмбрионы, подвергшиеся такой обработке,
4становились ареактивными (не вырабатывали АТ) в отношении кле-
4ток линии В (черные). Когда родившиеся белые мыши стали взрос-
4лыми, им сделали пересадку лоскутов черной кожи от мышей линии
4В. Эти пересаженные лоскуты кожи прочно прижились, и у подопыт-
4ных мышей на фоне белой кожи ярко выступали участки черной ко-
4жи. Такое сосуществование генетически разных клеток и тканей в
4одном организме называют 0химерой 4 (греч. - фантастическое су-
4щество с органами разных животных). 0
4Если плод или невылупившийся птенец будут иметь контакт с
4чужеродными АГ-ми, - продукции АТ к последним не будет. Мало
4того, такой организм и во взрослом состоянии не будет образовы-
4вать против него антител и остается ареактивным. Такое состоя-
4ние "терпимости" организмов к чуждым АГ называется имммунологи-
4ческой толерантностью (от лат. слова толерация - терпение). За
4это открытие М.Медавар был удостоен Нобелевской премии (1953). 0
- 4Одновременно аналогичный факт был получен чехословацким
4ученым М.Гашеком, использовавшим технику эмбрионального параби-
4оза птиц. В 1953г. М.Гашек путем создания общего кровотока двух
4куриных эмбрионов (соединением хорионаллантоисных оболочек) вы-
4вел цыплят с удивительными свойствами. При инъекции им эритро-
4цитов друг от друга они оставались ареактивными, т.е. не выра-
4батывали антител против эритроцитов своего "напарника", отя
4способность продуцировать АТ против эритроцитов других кур сох-
4раняли. /293/ 0
- 4Работы этих авторов основывались на более раннем открытии
- 2 -
4Оуэна /1945/, наблюдавшего стойкий эритроцитарный мозаицизм
4(сосуществование эритроцитов двух разных групп крови) у дизи-
4готных телят-двоен, имевших в эмбриональном периоде общую пла-
4центу. /344/82/ 0
Индукция толерантности у новорожденных, а в ряде случаев и у
взрослых животных к антигенам шигелл, лейшманий, микобактерий
снижает сопротивляемость к последующему инфицированию соответс-
твующим возбудителем и снижает или совсем снимает протективный
эффект вакцинации. /307/ - НЕЛЬЗЯ ВАКЦИНИРОВАТЬ СРАЗУ ПОСЛЕ
РОЖДЕНИЯ
Критика клонально-селекционной теории
для объяснения феномена аутотолерантности
- Способность многих белков индуцировать ИО при введении их
с адъювантом
- Ограниченность числа аутоиммунных нозологий (меньше 30)
при широкой их распространенности (Бернет предполагал в случае
каждого индивидуального аутоиммунного расстройства специфичес-
кую индивидуальную мутацию в рецептер-кодирующих генах).
- Факты наличия Т-клеток, реактивных к "своим" В-лимфоцитам
или макрофагам, у здоровых индивидуумов.
5- Способность АГ, идентифицированных как мишени аутоиммуни-
5тета, стимулировать Т-лимфоциты здоровых людей. К подобным АГ
5относят основной белок миелина, белки теплового шока, ацетилхо-
5линовый рецептор, пероксидазу щитовидной железы. /7578/93/
5- У Т-лимфоцитов к Iа-белкам (тимуса) в отличие от остальных
5собственных белков организма возникает гиперреактивность, а не
5резистентность. (из доклада-1986г.)
2. Унифицированная _теория индукции толерантности к "своему"
среди тимоцитов.
Т-клетки обучаются распознавать АГ HLA _в тимусе ..
1Процесс двойной селекции в тимусе. 0
а) _Сильная связь . со специфическими лигандами HLA АПК ведет к
активации клонотипических Тх через Т-клеточный рецептор
(ТСR) с программированием в _апоптоз . (физиологический апоп-
тоз в тимусе).
_Положительная селекция .:
Гибнут клетки неаффинные к аутологичным АГ HLA /2858к/98/,
4высокоаффинные Т-клетки со специфичностью к собственным АГ
4HLA пролиферируют и погибают либо мутируют в низкоаффинные
4Т-клетки /7563/85/;
б) При _отсутствии . интенсивной межклеточной _связи . (HLA АПК+Тх)
клетки избегают этапа _негативной селекции . в тимусе и фор-
мируют зрелый Т-клеточный репертуар. Согласно данной моде-
ли взаимодействием зрелых Т-клеток со "своим" в перифери-
ческих тканях не будет интенсивным. /7603/93/
_Отрицательная селекция .:
Гибнут клетки высокоаффинные к АГ HLA (негативная селек-
ция) /2858к/98/;
4высокоаффинные аутореактивные Т-клетки приобретают толе-
4рантность к собственным АГ HLA, а низкоаффинные - нет.
4/7563/85/
Механизмы развития толерантности
1. Элиминация аутореактивных лимфоцитов в герминативных
центрах в раннем онтогенезе (полностью не происходит). Индукция
толерантности у зрелых Т- и В-лимфоцитов (лимфоциты в "спяч-
ке"). Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе.
52. Неспособность отвечать на свое
5- дополнительный сигнал, прекращающий дальнейший ответ
5(АГ-специфические Тs).
3. Тs-зависимая активная супрессия - первоначально в пейеро-
вых бляшках (на периферии), затем в ЛУ и селезенке.
54. Отсутствие дополнительных сигналов (ИЛ или макрофагов в
5случае Т-независимых АГ-ов).
5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA--- иммунотолерант-
ность.
5Тs
5Тs специфически угнетают антителообразование; выявляются в
5Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов в тесном
5контакте с CD4+-хелперами. 0
5Тs индуцируются либо под воздействием низких, либо под воз-
- 3 -
5действием высоких концентраций концентраций АГ в отличие от 0 5Тх,
5индуцирующихся оптимальными дозами, и в значительно более ран-
5ние сроки после воздействия АГ. Механизм специфической Т-суп-
5рессии еще далек от окончательной расшифровки, но, вероятно,
5активность HLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на уровне
5процесса кооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связа-
5на с распознаванием кетками этих типов различных эпитопов АГ.
5Действие на Тs на CD4+-хелперы или В-лимфоцитов опосредуется
5через ряд растворимых АГ-специфических и АГ-неспецифических
5Т-супрессорных факторов. /7076/
2) 2Толерантность к 0 2чужеродным АГ
┌──────────────────┴──────────────────┐
│ │
3Естественная Искусственная
11. Генетически 0 1обусловленаая 0 │ 13. Индуцированная (вторичная)
1(первичная) 0 │ ── 76 1 ИД
Например, нечувствительность │- введение иммунодепрессантов
организма собаки к туберкулез│ (имуран, 6-меркаптопурин,
ным палочкам. (?) │ глюкокортикоиды, циклоспорин,
12. Классическая 0 │ антибиотики, антилимфоцитар-
Реферат опубликован: 11/04/2005 (19645 прочтено)