Иммунный ответ. Иммунологическая толерантность

Страница: 1/9

ИО - реакция иммунной системы (ИС) на введение АГ.

4Иммунным ответом называют преобразование лимфобластов в спе-

4циализированные к данному чужеродному анти-

4гену клетки.

АГ запускает

┌────────────┴─────────────┐

либо ИО либо толерантность

(от низкой до высокой (состояние ареактивности

чувствительности к АГ) к АГ)

2ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

(Частная толерантность = иммуносупрессия)

┌────────────┴─────────────┐

к собственным АГ к чужеродным АГ

(аутотолерантность)

Толерантность может развиваться преимущественно с системе

- гуморального иммунитета, или

- клеточного.

5Например, 0при ряде инфекций и глистных инвазий развитие гу-

морального имунитета (особенно на ранних этапах инфекции) может

блокировать формирование клеточного иммунитета и способствовать

более быстрому прогрессированию инфекции. /307/

4Достижение состояния толерантности - основная цель транс-

4плантологии,

4отмена толерантности - основа развития аутоиммунитета.

1) 2Аутотолерантность

(толерантность к собственным белкам)

1. _Клонально-селекционная теория ..

Согласно концепции Бернета /1971/ в эмбриогенезе происходит

уничтожение клонов клеток, способных реагировать на собственные

ткани. /307/

История

- 4Официальной датой открытия иммунологической толерантности

4считается 1953г., когда Р.Биллингхэм, Л.Брэнт и П.Медавар (Na-

4ture,1953,V.172,P.603) описали длительное приживление аллот-

4рансплантата у мышей, которым в эмбриональном периоде внутри-

4венно вводили кроветворные клетки донорской линии. 0 4П.Медавар

4непосредственно через стенку матки инъецировал в каждый зародыш

4беременной мыши взвеси клеток (селезенки и почки) от другой

4чистой линии мышей. Если антигеном служили клетки от мышей ли-

4нии В (черные), а воспринимали АГ эмбрионы мышей линии А (бе-

4лые), то в результате эмбрионы, подвергшиеся такой обработке,

4становились ареактивными (не вырабатывали АТ) в отношении кле-

4ток линии В (черные). Когда родившиеся белые мыши стали взрос-

4лыми, им сделали пересадку лоскутов черной кожи от мышей линии

4В. Эти пересаженные лоскуты кожи прочно прижились, и у подопыт-

4ных мышей на фоне белой кожи ярко выступали участки черной ко-

4жи. Такое сосуществование генетически разных клеток и тканей в

4одном организме называют 0химерой 4 (греч. - фантастическое су-

4щество с органами разных животных). 0

4Если плод или невылупившийся птенец будут иметь контакт с

4чужеродными АГ-ми, - продукции АТ к последним не будет. Мало

4того, такой организм и во взрослом состоянии не будет образовы-

4вать против него антител и остается ареактивным. Такое состоя-

4ние "терпимости" организмов к чуждым АГ называется имммунологи-

4ческой толерантностью (от лат. слова толерация - терпение). За

4это открытие М.Медавар был удостоен Нобелевской премии (1953). 0

- 4Одновременно аналогичный факт был получен чехословацким

4ученым М.Гашеком, использовавшим технику эмбрионального параби-

4оза птиц. В 1953г. М.Гашек путем создания общего кровотока двух

4куриных эмбрионов (соединением хорионаллантоисных оболочек) вы-

4вел цыплят с удивительными свойствами. При инъекции им эритро-

4цитов друг от друга они оставались ареактивными, т.е. не выра-

4батывали антител против эритроцитов своего "напарника", отя

4способность продуцировать АТ против эритроцитов других кур сох-

4раняли. /293/ 0

- 4Работы этих авторов основывались на более раннем открытии


- 2 -

4Оуэна /1945/, наблюдавшего стойкий эритроцитарный мозаицизм

4(сосуществование эритроцитов двух разных групп крови) у дизи-

4готных телят-двоен, имевших в эмбриональном периоде общую пла-

4центу. /344/82/ 0

Индукция толерантности у новорожденных, а в ряде случаев и у

взрослых животных к антигенам шигелл, лейшманий, микобактерий

снижает сопротивляемость к последующему инфицированию соответс-

твующим возбудителем и снижает или совсем снимает протективный

эффект вакцинации. /307/ - НЕЛЬЗЯ ВАКЦИНИРОВАТЬ СРАЗУ ПОСЛЕ

РОЖДЕНИЯ

Критика клонально-селекционной теории

для объяснения феномена аутотолерантности

- Способность многих белков индуцировать ИО при введении их

с адъювантом

- Ограниченность числа аутоиммунных нозологий (меньше 30)

при широкой их распространенности (Бернет предполагал в случае

каждого индивидуального аутоиммунного расстройства специфичес-

кую индивидуальную мутацию в рецептер-кодирующих генах).

- Факты наличия Т-клеток, реактивных к "своим" В-лимфоцитам

или макрофагам, у здоровых индивидуумов.

5- Способность АГ, идентифицированных как мишени аутоиммуни-

5тета, стимулировать Т-лимфоциты здоровых людей. К подобным АГ

5относят основной белок миелина, белки теплового шока, ацетилхо-

5линовый рецептор, пероксидазу щитовидной железы. /7578/93/

5- У Т-лимфоцитов к Iа-белкам (тимуса) в отличие от остальных

5собственных белков организма возникает гиперреактивность, а не

5резистентность. (из доклада-1986г.)

2. Унифицированная _теория индукции толерантности к "своему"

среди тимоцитов.

Т-клетки обучаются распознавать АГ HLA _в тимусе ..

1Процесс двойной селекции в тимусе. 0

а) _Сильная связь . со специфическими лигандами HLA АПК ведет к

активации клонотипических Тх через Т-клеточный рецептор

(ТСR) с программированием в _апоптоз . (физиологический апоп-

тоз в тимусе).

_Положительная селекция .:

Гибнут клетки неаффинные к аутологичным АГ HLA /2858к/98/,

4высокоаффинные Т-клетки со специфичностью к собственным АГ

4HLA пролиферируют и погибают либо мутируют в низкоаффинные

4Т-клетки /7563/85/;

б) При _отсутствии . интенсивной межклеточной _связи . (HLA АПК+Тх)

клетки избегают этапа _негативной селекции . в тимусе и фор-

мируют зрелый Т-клеточный репертуар. Согласно данной моде-

ли взаимодействием зрелых Т-клеток со "своим" в перифери-

ческих тканях не будет интенсивным. /7603/93/

_Отрицательная селекция .:

Гибнут клетки высокоаффинные к АГ HLA (негативная селек-

ция) /2858к/98/;

4высокоаффинные аутореактивные Т-клетки приобретают толе-

4рантность к собственным АГ HLA, а низкоаффинные - нет.

4/7563/85/

Механизмы развития толерантности

1. Элиминация аутореактивных лимфоцитов в герминативных

центрах в раннем онтогенезе (полностью не происходит). Индукция

толерантности у зрелых Т- и В-лимфоцитов (лимфоциты в "спяч-

ке"). Ведущая роль принадлежит клональной делеции в тимусе.

52. Неспособность отвечать на свое

5- дополнительный сигнал, прекращающий дальнейший ответ

5(АГ-специфические Тs).

3. Тs-зависимая активная супрессия - первоначально в пейеро-

вых бляшках (на периферии), затем в ЛУ и селезенке.

54. Отсутствие дополнительных сигналов (ИЛ или макрофагов в

5случае Т-независимых АГ-ов).

5. Ген + интрон = АГ + пептид интрона+HLA--- иммунотолерант-

ность.

5Тs

5Тs специфически угнетают антителообразование; выявляются в

5Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов в тесном

5контакте с CD4+-хелперами. 0

5Тs индуцируются либо под воздействием низких, либо под воз-


- 3 -

5действием высоких концентраций концентраций АГ в отличие от 0 5Тх,

5индуцирующихся оптимальными дозами, и в значительно более ран-

5ние сроки после воздействия АГ. Механизм специфической Т-суп-

5рессии еще далек от окончательной расшифровки, но, вероятно,

5активность HLA I-зависимых Т-супрессоров проявляется на уровне

5процесса кооперации HLA II-зависимых Тх и В-лимфоцитов и связа-

5на с распознаванием кетками этих типов различных эпитопов АГ.

5Действие на Тs на CD4+-хелперы или В-лимфоцитов опосредуется

5через ряд растворимых АГ-специфических и АГ-неспецифических

5Т-супрессорных факторов. /7076/

2) 2Толерантность к 0 2чужеродным АГ

┌──────────────────┴──────────────────┐

│ │

3Естественная Искусственная

11. Генетически 0 1обусловленаая 0 │ 13. Индуцированная (вторичная)

1(первичная) 0 │ ── 76 1 ИД

Например, нечувствительность │- введение иммунодепрессантов

организма собаки к туберкулез│ (имуран, 6-меркаптопурин,

ным палочкам. (?) │ глюкокортикоиды, циклоспорин,

12. Классическая 0 │ антибиотики, антилимфоцитар-

Реферат опубликован: 11/04/2005 (12570 прочтено)