Страница: 3/12
гипотезы. /5311-15/
- Было показано, что иРНК, комплементарная иРНК, кодирующей
АКТГ, обеспечивает построение анти-АКТГ-олигопептида, обладаю-
щего высоким сродством к АКТГ. Антитела к анти-АКТГ блокировали
рецепторы АКТГ. /5311-15/
- В 1989г. рядом зарубежных ученых были приведены экспери-
ментальные доказательства того, что пептидные последовательнос-
ти разных белков, кодируемые комплементарными участками струк-
туры иРНК, также стерически комплементарны и способны к специ-
фическому связыванию между собой. Антитела, полученые к пептид-
ной последовательности N 1, способны конкурировать с комплемен-
тарным ему полипептидом N 2 за связывание с пептидом N 1. С
другой стороны, антитела, полученные к пептидной последователь-
ности N 2, связываются с антителами к пептидам N 1 как идиотипы
и антиидиотипы. /5403/89/
┌────────────────┐
1. _АТ к R . Лиганд ──┐┌─АТ 42 0─┐┌─АТ к пептиду
_____│_________│______││_____││___________________
│ │ ││ ││
- 6 -
2. └──────── R АТ 41 0 Комплементарный
┌────┴────┐ лиганду пептид
└─────────┘
51. и 2. - комплементарные друг другу компоненты
Т.о., могут образовываться комплексы:
- комплементарных пептидов (регуляция, нейтрализация /?/)
- АТ к лиганду с АТ к комплементарному пептиду (АТ-АТ=ИК)
- антиидиотипических антител к лиганду с рецептором (к ли-
ганду)
- АТ к рецептору и АТ к лиганду (ИК)
- АТ к R с комплементарным пептидом
- рецептора с антителами к комплементарному пептиду
(=СЕТЕВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЕРНЕ)
Позднее Г.И.Чипенсом /1991/ была выявлена симметрия генети-
ческого кода, построена графическая структура кодирования ами-
нокислот и комплементарных им антиаминокислот. /5337,5404/91/
Аминокислоты, имеющие общие антиаминокислоты, были объединены в
семейства. /5340/91/
Т.о., появление в процессе эволюции комплементарных взаимо-
действий может быть обусловлено двумя механизмами: детерминиро-
ванным (комплементарным участком ДНК) и случайным (за счет му-
таций и рекомбинаций). /5311/85/ Исследование генетической из-
менчивости в гомологичных белках филогенетически близких видов
организмов в ходе эволюции выявило главным образом такие точеч-
ные мутации, при которых аминокислоты замещаются на аминокисло-
ты, принадлежащие к тому же семейству и имеющие общие аминокис-
лоты. /5340/91/
2Низкомолекулярные тканевые регуляторы
5Медиаторы клеток содержат в своем составе вещества кратко -
5и среднесрочного действия, являющиеся локальными регуляторами
5меж - и внутриклеточных взаимодействий, а также соединения об-
5щерегуляторного характера (гормоны, эндорфины и др.), определя-
5ющие состояние всего организма при возмущающих воздействи-
5ях.
_Цитокины или аутокоиды . - группа веществ, обеспечивающих ло-
кальные (в отличие от гормонов) межклеточные взаимодействия,
(тканевые гормоны). Цитокины могут быть пептидной природы (пеп-
тиды гипофиза тимуса и других регуляторных органов), простыми
аминами (гистамин), полисахаридами (гепарин), липидами и их
производными (фактор активации тромбоцитов, группа лейкотрие-
нов, простагландинов и др.).
Лимфокины - цитокины, продуцируемые лимфоцитами,
монокины - синтезируемые моноцитами/макрофагами,
лаброкины - синтезируемые тучными клетками, базофилами.
5Выделяют 13 главных классов интерлейкиов /ИЛ/, 3 главных
5класса факторов роста, 3 главных класса интерферонов /ИФ/./?/
По биологическим функциям цитокины разделяют на _4 группы .:
- интерфероны,
- гематопоэтические факторы роста,
- интерлейкины и иммуностимуляторы,
- противовоспалительные цитокины. /7273/94/
_Образование
- Цитокины либо 1синтезируются 0
-- заранее и хранятся в специализированных внутриклеточных
структурах (гепарин, гистамин, некоторые хемотаксические факто-
ры),
-- либо образуются при возмущающих воздействиях в процессе
анаболизма и катаболизма (производные арахидоновой кислоты, им-
муноглобулинов, предшественников пептидов).
- Продукты расщепления /?-с/
Механизмы действия
- Цитокины встраиваются в цитоплазматическую мембрану клетки
(внутриклеточные регуляторы),
- соединяются со специфическими рецепторами на поверхности
клеток (гормональные пептиды, интерлейкины), а также
- связываются неспецифически за счет гидрофобных или заря-
женных группировок (гепарин, многие фрагменты комплемента).
- Цитокины действуют
- 7 -
-- системно ("эндокринно" в циркулирующей крови)
-- паракринно (от клетки к соседней клетке)
-- аутокринно (действие клетки на саму себя). /2562к/
1Общие свойства
1. Они являются низкомолекулярными полипептидами, зачастую
гликозилированными. Цитокины с молекулярной массой 8-10 кД го-
мологичны на 20-45% по аминокислотной последовательности и,ве-
роятно, являются гепарин-связывающими соединениями. (269)
2. Секретируются локально и непостоянно, действуя как парак-
ринные и аутокринные факторы.
3. Синтезируются в пикомолекулярных концентрациях; образова-
ние и деструкция пептидов регулируется ингибиторами протеолити-
ческих ферментов. (278)
4. Обладают низкой иммуногенностью, что в значительной сте-
пени объясняется их быстрой деградацией под действием эндопеп-
тидаз.
5. Регулируют продолжительность и силу реакций иммунитета и
воспаления.
6. Связывание цитокинов с клеточной поверхностью ведет к из-
менению спектра клеточных РНК и изменению поведения клетки.
7. Отдельные лимфокины обладают целым спектром перекрываю-
щихся активностей. Ответ на цитокин зависит как от его концент-
рации, так и типа клетки и набора других клеточных регуляторов.
8. Образуют сеть, индуцируют секрецию друг друга, модулируя
набор поверхностных клеточных рецепторов и действуя как синер-
гисты и антагонисты.
9. В большинстве случаев взаимодействуют с высокоаффинными
рецепторами. Аффинитет связи цитокинов с рецептором настолько
выражен, что освобождение последнего требует погружения комп-
лекса в клетку и деградации лиганда, после чего регистрируется
реэкспрессия рецептора на поверхности клетки. Такой процесс
протекает в течение минут. Считается, что для стимуляции клеток
достаточно связывания цитокина с 10% рецепторов клеток. Рецеп-
торы для цитокинов обнаруживаются уже на ранних этапах эмбрио-
генеза сначала на неиммунокомпетентных клетках, затем (у мышей
лишь с 12 дня) - на тимоцитах, что свидетельствует об участии
цитокинов в процессе морфогенеза организма.
1Биохимия
Основную группу известных цитокинов составляют одноцепочные
молекулы, содержащие от 2 до 100 аминокислотных остатков. Обна-
ружены существенные отличия олигопептидов (с молекулярной мас-
сой 3-4 кД ) от более протяженных полипептидов.
1) Первой очевидной особенностью этих линейных молекулярных
структур является их сравнительно небольшая длина и большая
подвижность атомных групп, что обуславливает доступность боко-
вых радикалов пептида для внешних взаимодействий (с рецепторами
и пр.). Циклизация пептидной цепи приводит к еще большей дос-
тупности радикалов и большей активности целой молекулы (сома-
тостатин, альфа-МСГ и др.).
2) Другая особенность заключается в высоком содержании у
олигопептида аминокислотных остатков, несущих циклические боко-
вые радикалы с повышенной гидрофобностью (фен, тир, про, гис,
три). В физиологической (водной) среде эти радикалы обладают
большим сродством к гидрофобным участкам других молекул, а сле-
довательно, возможностью взаимодействия с ними в качестве эф-
фективных лигандов.
3) Третья особенность - наличие не менее одного положитель-
ного заряда практически у всех активных олигопептидов. Этот за-
ряд обычно присутствует на N-конце молекулы, а также на боковых
радикалах лизина и аргинина. Активные полипептиды в целом имеют
сильно пониженное содержание отрицательно заряженных аспартила
и глутамила, отрицательный заряд на С-конце заблокирован амид-
ной группой.
Свойства фрагмента, определяющего действие молекулы, детер-
минируется вторым компонентом реакции - системой рецептора и
внешней средой. _Каждая молекула имеет бесконечное число
_свойств, которые определяются только в процессе взаимодействия
_с другими молекулами.
Отсюда _постулаты "функционального континиуума" ., "эффекта ка-
мертона" каскадного действия пептидов.
Воздействие пептидов на клетку может быть прямым, если нет
Реферат опубликован: 11/04/2005 (24972 прочтено)