Инфекция. Стадии, формы, микробы, токсины. Воспаление, медиаторы (страница 6)

Страница: 6/12

5ниста других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является

5значительно более слабым эндогенным пирогеном по сравнению

5с ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 способен ингибировать синтез ИЛ-1

5и ФНО-альфа, индукцию Pg E2. Ингибирующая активность ИЛ-6

5достаточно широка: он может снижать стимуляцию макрофагов,

5вызванную ИФ-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-1-бета, ГМ-КСФ, ИЛ-3,

5супрессировать их антимикробную активность и активность

5респираторного взрыва. ИЛ-6 ингибирует продукцию природных

5антагонистов и ингибиторов ИЛ-1 и ФНО-альфа. /2461к/ 0

- ИЛ-10 (универсальный ингибитор синтеза монокинов)

5ИЛ-10 0 5ингибирует продукцию ИЛ-1,6,8,12, ГМ-КСФ, Г-КСФ,

5ИФ-альфа, ФНО-альфа, супероксидных и нитроксидных радика-

5лов активированными моноцитами, гамма-ИФ Т-хелперами, про-

5дукцию HLA II и ИЛ-1 макрофагами. ИЛ-10 усиливает шеддинг

5sTNF-R с моноцитов крови, блокирует и продукцию ТФР.

5/2461к/ 0 ИЛ-10 продуцируют активированные тем же ЛПС макро-

ваги, но синтез отсрочен во времени (пик через 24-48 ча-

сов). /2461к/ ИЛ-10 - иммуносупрессор, подавляющий функции

моноцитов и макрофагов. Массивная секреция ИЛ-10, наблюда-

емая у больных с септическим шоком, недостаточна для сдер-

живания секреции провоспалительных медиаторов. Подавляет

синтез ФНО./2372к-х/

- ИЛ-13 4- продукт Тх2 типа, ингибирует продукцию провоспали-

4тельных цитокинов. По характеру влияния очень близок к

4ИЛ-4. /2461к/ 0

- ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов

и формирование внеклеточного матрикса, что необходимо для

правильной регенерации поврежденной ткани. /2356к/

_ 5У мышей, лишенных продукции ТФР-бета, развивается ка-

_ 5хексия за счет бесконтрольного синтеза гамма-ИФ, ФНО-аль-

_ 5фа, ИЛ-1, ИЛ-6. . 0 5ТФР-бета (=TFR) деактивирует макрофаги,

5т.е. ингибирует продукцию супероксидных и нитроксидных ра-

5дикалов и снижает их повышенную микробицидность. Продукция

5ТФР-бета макрофагами находится под альтернативным цитоки-

5новым контролем: ее индуцирует ИЛ-2 и негативной регуляци-

5ей (down-регуляцией) ИЛ-7 (ИЛ-7 выступает антагонистом

5ИЛ-2). /2461к/ 0

- РАИЛ (рецепторный антагонист ИЛ-1), антагонист рецептора

ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) /2461к/

- растворимые рецепторы /R/ ИЛ-1, ФНО-альфа (sIL-1R, sTNF-R)

- ФНО-связывающие белки /=bp/ (TNF-BP= TNF-bp). /2461к/

4ФНО-связывающие 0 4белки в крови были идентифицированы как

4фрагменты внеклеточной части обоих ФНО-R (sTNF-R 55 и

4sTNF-R 75). Они прочно связывают ФНО и ингибируют его био-

4логическую активность. Концентрация sTNF-R 75 в крови мо-

4жет возрастать до 50 нг/мл, что превышает максимальную

4концентрацию TNF в крови (20 нг/мл при эндотоксинемии),

4что ведет к падению уровня ФНО за счет его связвания и к

4снижению его цитотоксичности. Шеддинг TNF-R ведет к сниже-

4нию их количества на клеточных мембранах, что снижает

4чувствительность клеток к действию ФНО. /2461к/ 0

_Биохимический уровень механизма развития воспаления

1) _Острое .. 5Для острого воспалительного ответа характерны

5быстрое развитие и короткое течение, при котором локальная вос-

5палительная реакция сопровождается системной реакцией, извест-

5ной как острофазный ответ. 0

5На ранних этапах инфекционного процесса синтезируются ИЛ-1,

5антагонист рецептора для ИЛ-1. /7639/92/

Индуктор воспаления

│

┌────────────────────┼───────────────────┐

│ ИЛ-1 │

│ 5(макрофагов, 0 │

│ 5КЛ, ЭК-ок) 0 │

│ ├───────────────┐ │

│ ┌─────Лимфоциты─────┐ │ │

│ │ Тх1 │ │ │

├──────Гамма-ИФ ИЛ-2 │ │

│ │ │

ФНО-альфа │ ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов) │ │ ЭК,фибробластов)

│ │ │

└──────────────────────┬───────────┐ │ │

ЭК, Гепатоциты

макрофаги │

│ БОФ

КСФ (=белки острой фазы)

│

Красный костный мозг

(── 76 0 гемопоэз)

Острая воспалительная реакция инициируется вследствие акти-

вации тканевых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов,

в частности _ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6 ., которые являются причиной

многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при раз-

витии острого воспалительного ответа. Каждый из этих цитокинов

действует на гипоталамус, индуцируя лихорадку. В течение 12-24

часов острофазного воспалительного ответа отмечаются увеличен-

ные уровни ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6, а также ЛИФ и ОСМ, которые

индуцируют продукцию гепатоцитами _БОФ . (СРБ, амилоид А).

ФНО-альфа действует на васкулярные эндотелиальные клетки (ЭК) и

макрофаги, индуцируя секрецию ими _КСФ . (М-КСФ, Г-КСФ и НМ-КСФ),

которые в свою очередь стимулируют _гемопоэз ., приводящий к вре-

менному увеличению пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борь-

бу с инфекцией. /2262к/98/

ИФ-гамма способствует усилению секреции ФНО-альфа тканевыми

макрофагами, ингибируя синтез ИЛ-10 /2262к/98/ (Регуляторное

действие ИЛ-8 проявляется через снижение чувствительности неко-

торых типов клеток к этому воспалительному цитокину /ИЛ-10/.)

/2262к/

_ТФР-бета, ИЛ-4 и ИЛ-10 . участвуют в _ограничении . уровня воспа-

лительного ответа путем подавления секреции воспалительных ци-

токинов (ИЛ-1 и ФНО-альфа), регулируя степень тканевых повреж-

дений. ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фиброблас-

тов и формирование внеклеточного матрикса, что необходимо для

правильной регенерации поврежденной ткани. /2262к/

2) _Хроническое . воспаление.

- При длительном присутствии в организме чужеродного антиге-

на развивается хроническое воспаление,

-- например, микробов, резистентных к фагоцитозу 1(инфекци-

1онное воспаление) 0 . /2262к/98/

- Хроническое воспаление связано также с многими 1аутоиммун-

1ными заболеваниями 0, при которых собственные антигены неп-

рерывно активируют Т-клетки. /2262к/98/

- Повреждение тканей при различных 1онкологических 0 заболева-

ниях. /2262к/98/

- Аллергические реакции (хроническое аллергическое воспале-

ние).

- ИК-ая патология (васкулиты). /с/

- РТПХ /?/

1При инфекционных процессах, связанных с длительным персисти-

1рованием антигенов возбудителей, происходит обособление клеток

1Th1 и Th2. Вместе с тем если для большинства инфекционных забо-

1леваний человека диссоциация Th1 и Th2 определяет лишь смену

1фаз воспатительного процесса: чередование ГЗТ и гуморальной фа-

1зы ИО, то при ВИЧ-инфекции разобщение Т-лимфоцитов на Th1 и Th2

1является "прелюдией" их массовой гибели и манифестации Т-кле-

1точного иммунодефицита. /1667к/96/ 0 - повтор лекции по СПИДу

В развитии хронического воспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются соответствен-

но Тх1-клетками и макрофагами. /2262к/98/

- Активированные (ИЛ-1-ом) _Тх1-клетки . усиливают продукцию

гамма-ИФ. Гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, инду-

цируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной

адгезии (ICAM-I, ECAM-I и HLA класса I), способствующих

аккумуляции большого количетва клеток в разных участках

тела. /2262к/98/

- Активированные (гамма-ИФ-ом) _макрофаги . усиливают экспрес-

сию молекул HLA II класса, продукцию цитокинов (ФНО-альфа,

ИЛ-1), бактерицидную активность. При этом активированные

макрофаги вызывают многочисленные повреждения близлежащих

тканей. Кроме того, альфа- _ФНО вызывает также кахексию ., ко-

торой сопровождается хрончиеское воспаление. /2262к/98/